NEOadjuvant Abemaciclib og GIredestrant trial hos pasienter med ER-positiv, HER2-negativ tidlig brystkreft (Neo-AGILE)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelige pasienter som er villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke;
2. Kvinner≥18 år;

3. Postmenopausale kvinner, som definert av minst ett av følgende kriterier:

   • ≥12 måneder med amenoré uten en alternativ medisinsk årsak pluss follikkelstimulerende hormon (FSH) og plasma østradiolnivåer innenfor postmenopausalt område ved lokal laboratorievurdering, i fravær av p-piller, hormonerstatningsterapi eller gonadotropinfrigjørende hormonagonist eller antagonist . Men i fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig;
   • Dokumentert bilateral ooforektomi (≥ 14 dager før første behandling på dag 1 av syklus 1 og restitusjon fra operasjon til baseline);
4. Pasienter med cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC ved presentasjon; a-c primærtumor må være ≥ 1,0 cm i lengste diameter ved ultralyd;
5. Bekreftet ER+ sykdom ved lokal testing på primærsykdomsprøve: svulst må være ER ≥ 10 % definert av immunhistokjemi (IHC) i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer for hormonreseptortesting;
6. Bekreftet HER2-sykdom ved lokal testing på primærsykdomsprøve: svulst må være HER2- i henhold til ASCO/CAP 2023 retningslinjer for HER2-testing;
7. Pasienter med multifokal eller multisentrisk brystkreft med minst én tumorlesjon ≥1,0 ​​cm i lengste diameter ved ultralyd (referanselesjon) er også kvalifisert dersom de to største tumorlesjonene er histologisk bekreftet i den kliniske evalueringen og oppfyller patologiske kriterier for ER-positivitet og HER2 negativitet.
8. Ingen tidligere behandling av sykdommen med kjemoterapi, hormonbehandling, kirurgi eller strålebehandling;
9. Pasienter som anses passende for endokrin terapi i henhold til legens vurdering;
10. Ki67 score ≥10 % analysert lokalt og sentralt bekreftet. Ki67 vil bli analysert lokalt på tidspunktet for inkludering. Pasienter med basal Ki67≥20 % vil bli vurdert lokalt og sentralt bekreftet retrospektivt og pasienter med 10-19 % vil bli vurdert sentralt før inklusjon.
11. Pasienter med brystkreft kvalifisert for primær kirurgi;
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus≤1;

13. Tilstrekkelig benmarg og koagulasjon og tilstrekkelig organfunksjon definert som følger:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
    • Blodplatetall ≥100x109/L;
    • Hemoglobin ≥9 g/dL (90 g/L);
    • Serumkreatinin≤1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller estimert kreatininclearance≥60 ml/min som beregnet ved bruk av standardmetoden for institusjonen;
    • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser kan inkluderes);
    • AST og/eller ALT ≤3 x ULN;
    • Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN;
14. Pasienter i stand til å svelge orale medisiner.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med bilateral invasiv BC;
2. Pasienter med metastatisk BC (lokal spredning til aksillære lymfeknuter er tillatt (cN1_cN2a);
3. Pasienter med inflammatorisk BC;
4. Ikke postmenopausale pasienter;
5. Pasienter som har mottatt tidligere systemisk eller lokal behandling for BC, spesielt tidligere behandling med aromatasehemmere (AI), tamoxifen, selektiv østrogenreseptor nedregulator eller syklinavhengige kinase 4 og 6 hemmere;

6. Deltakere som har aktiv hjertesykdom eller historie med hjertedysfunksjon, inkludert noen av følgende:

   • Anamnese (innen 2 år etter screening) eller tilstedeværelse av idiopatisk bradykardi eller hvilepuls < 50 slag per minutt ved screening
   • Anamnese med angina pectoris eller symptomatisk koronar hjertesykdom innen 12 måneder før randomisering
   • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV) eller kardiomyopati
   • QT-intervall korrigert ved bruk av Fridericias formel >470 ms for kvinner > 450 ms for menn basert på gjennomsnittlig verdi av triplikat-EKG, historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med korrigert QT-intervallforlengelse, eller torsades de pointes

   • Tilstedeværelse av et unormalt EKG som er klinisk signifikant etter etterforskerens mening, inkludert komplett venstre grenblokk, andre- eller tredjegrads hjerteblokk, eller sick sinus syndrom o Deltakere med førstegrads hjerteblokk kan vurderes for inkludering etter konsultasjon med en kardiolog og fastsettelse av at ingen ekstra hjerterisiko er tilstede.

     • Deltakere med pacemakere for å behandle mer alvorlige hjerteblokker og andre arytmier er tillatt.
     • Pasienter med anamnese med godt kontrollert atrieflimmer er kvalifisert.
   • Anamnese (innen 12 måneder) eller tilstedeværelse av ventrikulære dysrytmier eller risikofaktorer for ventrikulære dysrytmier, slik som signifikant strukturell hjertesykdom (f.eks. alvorlig venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon, restriktiv kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, moderat-til-infiltrativ kardiomyopati, moderat-til-infiltrativ kardiomyopati) eller familiehistorie med langt QT-syndrom) o Klinisk signifikante elektrolyttavvik (f.eks. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi) bør korrigeres før innmelding.
7. Pasienter med kjent klinisk signifikant historie med leversykdom i samsvar med Child-Pugh klasse B eller C, inkludert hepatitt;
8. Pasienter med invasiv BC, duktalt karsinom in situ eller lobulært karsinom in situ og annen malignitet innen 5 år før screening;
9. Pasienter med dokumentert anamnese med hemorragisk diatese, koagulopati eller tromboemboli;
10. Pasienter på samtidig behandling med eksogen reproduktiv hormonbehandling (for eksempel p-piller, hormonerstatningsterapi eller megestrolacetat);
11. Pasienter med aktiv systemisk bakteriell infeksjon (som krever intravenøs antibiotika ved oppstart av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktviruspositivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflateantigenpositiv ];
12. Pasienter med alvorlig og/eller ukontrollert forhåndseksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som etter etterforskerens vurdering vil utelukke deltakelse i denne studien, f.eks. interstitiell lungesykdom (ILD), alvorlig dyspné i hvile som krever oksygenbehandling, alvorlig nedsatt nyrefunksjon (dvs. estimert kreatininclearance <30 ml/min), historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en allerede eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré);
13. Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av deres hjelpestoffer;
14. Pasienter med tidligere manglende overholdelse av medisinske regimer;
15. Pasienter som nekter å utføre væske- og vevsbiopsi;
16. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen;
17. Pasienter som har hatt større operasjoner innen 14 dager før screening;
18. Gravide eller ammende kvinner før behandling;
19. Pasienter som har mottatt en eksperimentell behandling i en klinisk utprøving i løpet av de siste 30 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiebehandlingen, eller som for tiden er registrert i en annen type medisinsk forskning (for eksempel: medisinsk utstyr) bedømt av sponsoren til ikke å være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien;
20. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).