NEOadjuvante Abemaciclib- und GIredestrant-Studie bei Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium (Neo-AGILE)

Einschlusskriterien:

1. Patientinnen, die bereit und in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
2. Frauen≥18 Jahre;

3. Postmenopausale Frauen, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:

   • ≥ 12 Monate Amenorrhoe ohne alternative medizinische Ursache plus follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Plasma-Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich laut örtlicher Laboruntersuchung, ohne orale Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie oder Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten oder -Antagonisten . Wenn jedoch seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus;
   • Dokumentierte bilaterale Oophorektomie (≥ 14 Tage vor der ersten Behandlung am Tag 1 von Zyklus 1 und Erholung von der Operation bis zum Ausgangswert);
4. Patienten mit cT1c (≥ 1,0 cm)-cT4a-c BC bei der Vorstellung; Der a-c-Primärtumor muss laut Ultraschall einen längsten Durchmesser von ≥ 1,0 cm haben.
5. Bestätigte ER+-Erkrankung durch lokale Tests an primären Krankheitsproben: Der Tumor muss ER ≥ 10 % aufweisen, definiert durch Immunhistochemie (IHC) gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) für Hormonrezeptortests;
6. Bestätigte HER2-Erkrankung durch lokale Tests an Proben der Primärerkrankung: Der Tumor muss HER2- sein, gemäß den ASCO/CAP 2023-Richtlinien für HER2-Tests;
7. Patienten mit multifokalem oder multizentrischem Brustkrebs mit mindestens einer Tumorläsion ≥ 1,0 cm im längsten Durchmesser im Ultraschall (Referenzläsion) sind ebenfalls teilnahmeberechtigt, wenn die beiden größten Tumorläsionen in der klinischen Bewertung histologisch bestätigt wurden und pathologische Kriterien für ER-Positivität erfüllen und HER2-Negativität.
8. Keine vorherige Behandlung der Krankheit durch Chemotherapie, Hormontherapie, Operation oder Strahlentherapie;
9. Patienten, die nach Einschätzung des Arztes für eine endokrine Therapie als geeignet erachtet werden;
10. Ki67-Score ≥10 %, lokal analysiert und zentral bestätigt. Ki67 wird zum Zeitpunkt der Aufnahme lokal analysiert. Patienten mit basalem Ki67≥20 % werden lokal beurteilt und zentral retrospektiv bestätigt, und Patienten mit 10–19 % werden vor der Aufnahme zentral beurteilt.
11. Patientinnen mit Brustkrebs, die für eine primäre Operation in Frage kommen;
12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1;

13. Ausreichende Knochenmarks- und Blutgerinnungsfähigkeit sowie ausreichende Organfunktion sind wie folgt definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
    • Thrombozytenzahl ≥100x 109/L;
    • Hämoglobin ≥9 g/dl (90 g/l);
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Einrichtung;
    • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen könnten eingeschlossen werden);
    • AST und/oder ALT ≤3 x ULN;
    • Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN;
14. Patienten können orale Medikamente schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bilateraler invasiver BC;
2. Patienten mit metastasiertem BC (lokale Ausbreitung auf axilläre Lymphknoten ist zulässig (cN1_cN2a);
3. Patienten mit entzündlichem BC;
4. Nicht postmenopausale Patienten;
5. Patienten, die zuvor eine systemische oder lokale Behandlung von BC erhalten haben, insbesondere Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit Aromatasehemmern (AIs), Tamoxifen, selektivem Östrogenrezeptor-Downregulator oder Cyclin-abhängigen Kinase-4- und 6-Inhibitoren;

6. Teilnehmer mit einer aktiven Herzerkrankung oder einer Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte, einschließlich einer der folgenden:

   • Anamnese (innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening) oder Vorliegen einer idiopathischen Bradykardie oder einer Ruheherzfrequenz von < 50 Schlägen pro Minute beim Screening
   • Angina pectoris oder symptomatische koronare Herzkrankheit in der Anamnese innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung
   • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association) oder einer Kardiomyopathie
   • QT-Intervall korrigiert durch Verwendung der Formel von Fridericia > 470 ms für Frauen > 450 ms für Männer basierend auf dem Mittelwert von dreifachen EKGs, Vorgeschichte eines langen oder kurzen QT-Syndroms, Brugada-Syndroms oder bekannter Vorgeschichte einer korrigierten QT-Intervallverlängerung oder Torsades de pointes

   • Vorliegen eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsam ist, einschließlich komplettem Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder Sick-Sinus-Syndrom o Teilnehmer mit Herzblock ersten Grades können nach Rücksprache mit für die Aufnahme in Betracht gezogen werden einen Kardiologen und die Feststellung, dass keine zusätzlichen Herzrisiken bestehen.

     • Zugelassen sind Teilnehmer mit Herzschrittmachern zur Behandlung schwererer Herzblockaden und anderer Herzrhythmusstörungen.
     • Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit gut kontrolliertem Vorhofflimmern in der Vorgeschichte.
   • Anamnese (innerhalb von 12 Monaten) oder Vorliegen ventrikulärer Dysrhythmien oder Risikofaktoren für ventrikuläre Dysrhythmien, wie z. B. schwere strukturelle Herzerkrankung (z. B. schwere linksventrikuläre systolische Dysfunktion, restriktive Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, infiltrative Kardiomyopathie, mittelschwere bis schwere Klappenerkrankung) oder familiäre Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms) o Klinisch signifikante Elektrolytanomalien (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) sollten vor der Einschreibung korrigiert werden.
7. Patienten mit bekannter klinisch bedeutsamer Vorgeschichte einer Lebererkrankung entsprechend der Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich Hepatitis;
8. Patienten mit invasivem BC in der Vorgeschichte, duktalem Carcinoma in situ oder lobulärem Carcinoma in situ und anderen bösartigen Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening;
9. Patienten mit dokumentierter Vorgeschichte von hämorrhagischer Diathese, Koagulopathie oder Thromboembolie;
10. Patienten, die gleichzeitig eine exogene Reproduktionshormontherapie erhalten (z. B. Antibabypillen, Hormonersatztherapie oder Megestrolacetat);
11. Patienten mit einer aktiven systemischen bakteriellen Infektion (die zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse Antibiotika erfordert), einer Pilzinfektion oder einer nachweisbaren Virusinfektion (z. B. bekannter Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus oder mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C [z. B. positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen). ];
12. Patienten mit schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden, z.B. interstitielle Lungenerkrankung (ILD), schwere Ruhedyspnoe, die eine Sauerstofftherapie erfordert, schwere Nierenfunktionsstörung (d. h. geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min), Vorgeschichte größerer chirurgischer Resektionen des Magens oder Dünndarms oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Durchfall vom Grad 2 oder höher zu Studienbeginn führt);
13. Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe;
14. Patienten mit einer Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne;
15. Patienten, die sich weigern, eine Flüssigkeits- und Gewebebiopsie durchzuführen;
16. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können;
17. Patienten, bei denen innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening eine größere Operation durchgeführt wurde;
18. Schwangere oder stillende Frauen vor der Behandlung;
19. Patienten, die in den letzten 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung eine experimentelle Behandlung in einer klinischen Studie erhalten haben oder derzeit an einer anderen Art medizinischer Forschung teilnehmen (z. B. Medizinprodukt) vom Sponsor als nicht wissenschaftlich oder medizinisch mit dieser Studie vereinbar beurteilt;
20. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn bei ihnen bekanntermaßen positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) vorliegen.