Исследование NEOадъюванта абемациклиба и ГИредестранта у пациентов с ER-положительным и HER2-негативным ранним раком молочной железы (Neo-AGILE)

Критерии включения:

1. Пациентки женского пола желают и могут дать письменное информированное согласие;
2. Женщины ≥18 лет;

3. Женщины в постменопаузе, определенные по крайней мере одним из следующих критериев:

   • Аменорея ≥12 месяцев без альтернативной медицинской причины плюс уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в плазме в пределах постменопаузального диапазона по данным местной лабораторной оценки, при отсутствии пероральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии или агонистов или антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона . Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно;
   • Документированная двусторонняя овариэктомия (≥ 14 дней до первого лечения в первый день цикла 1 и восстановление после операции до исходного уровня);
4. Пациенты с РМЖ cT1c (≥1,0 см)-cT4a-c на момент обращения; первичная опухоль a-c должна быть ≥ 1,0 см в диаметре по данным УЗИ;
5. Подтвержденное заболевание ER+ при местном тестировании на образце первичного заболевания: опухоль должна иметь ER ≥ 10%, определенную с помощью иммуногистохимии (ИГХ) в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP) для тестирования гормональных рецепторов;
6. Заболевание HER2 подтверждено локальным тестированием на образце первичного заболевания: опухоль должна быть HER2- в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP 2023 для тестирования HER2;
7. Пациентки с мультифокальным или мультицентрическим раком молочной железы, по крайней мере, с одним опухолевым поражением размером ≥1,0 ​​см в наибольшем диаметре по данным УЗИ (эталонный очаг) также имеют право на участие, если два крупнейших опухолевых поражения были гистологически подтверждены при клинической оценке и соответствуют патологическим критериям положительного результата ER. и HER2-негативность.
8. Отсутствие предшествующего лечения заболевания химиотерапией, гормональной терапией, хирургическим вмешательством или лучевой терапией;
9. Пациенты, считающиеся подходящими для эндокринной терапии по решению врача;
10. Оценка Ki67 ≥10% проанализирована на местном уровне и подтверждена централизованно. Ki67 будет анализироваться локально во время включения. Пациенты с базальным Ki67≥20% будут оцениваться на местном и центральном уровне ретроспективно, а пациенты с 10–19% будут оцениваться централизованно перед включением.
11. Пациенты с раком молочной железы, имеющие право на первичное хирургическое вмешательство;
12. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)≤1;

13. Адекватный костный мозг и коагуляция, а также адекватная функция органов определяются следующим образом:

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 х 109/л;
    • Количество тромбоцитов ≥100x109/л;
    • Гемоглобин ≥9 г/дл (90 г/л);
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина≥60 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода;
    • Общий сывороточный билирубин <1,5 x ВГН (можно включить пациентов с синдромом Жильбера с общим билирубином в <2,0 раза выше ВГН и прямым билирубином в пределах нормы);
    • АСТ и/или АЛТ ≤3 x ВГН;
    • Щелочная фосфатаза ≤2,5 x ВГН;
14. Пациенты могут глотать пероральные препараты.

Критерий исключения:

1. Пациенты с двусторонним инвазивным РМЖ;
2. Пациенты с метастатическим РМЖ (допускается локальное распространение на подмышечные лимфатические узлы (cN1_cN2a);
3. Пациенты с воспалительным РМЖ;
4. Пациенты без постменопаузы;
5. Пациенты, ранее получавшие системное или местное лечение РМЖ, в частности любое предшествующее лечение ингибиторами ароматазы (ИА), тамоксифеном, селективным регулятором подавления рецепторов эстрогена или ингибиторами циклин-зависимых киназ 4 и 6;

6. Участники с активным заболеванием сердца или сердечной дисфункцией в анамнезе, включая любое из следующего:

   • В анамнезе (в течение 2 лет после скрининга) или наличие идиопатической брадикардии или частоты сердечных сокращений в покое <50 ударов в минуту при скрининге.
   • Стенокардия в анамнезе или симптоматическая ишемическая болезнь сердца в течение 12 месяцев до рандомизации.
   • Документированная застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или кардиомиопатия в анамнезе.
   • Интервал QT корректируется с использованием формулы Фридерисии > 470 мс для женщин > 450 мс для мужчин на основе среднего значения трехкратной ЭКГ, наличия в анамнезе синдрома удлиненного или короткого интервала QT, синдрома Бругада или известного в анамнезе скорректированного удлинения интервала QT или трепетания-мерцания.

   • Наличие аномальной ЭКГ, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени или синдром слабости синусового узла. o Участники с блокадой сердца первой степени могут быть рассмотрены для включения после консультации с кардиологу и определение отсутствия дополнительных сердечных рисков.

     • Допускаются участники с кардиостимуляторами для лечения более тяжелых блокад сердца и других аритмий.
     • К участию допускаются пациенты с хорошо контролируемой фибрилляцией предсердий в анамнезе.
   • Анамнез (в течение 12 месяцев) или наличие желудочковых аритмий или факторов риска желудочковых аритмий, таких как значительные структурные заболевания сердца (например, тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, инфильтративная кардиомиопатия, пороки клапанов средней и тяжелой степени) или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) o Клинически значимые электролитные нарушения (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия) должны быть скорректированы до включения в исследование.
7. Пациенты с известным клинически значимым заболеванием печени в анамнезе, соответствующим классу B или C по Чайлд-Пью, включая гепатит;
8. Пациенты с инвазивным РМЖ в анамнезе, протоковой карциномой in situ или дольковой карциномой in situ и другими злокачественными новообразованиями в течение 5 лет до скрининга;
9. Пациенты с документально подтвержденным геморрагическим диатезом, коагулопатией или тромбоэмболией в анамнезе;
10. Пациенты, одновременно получающие терапию экзогенными репродуктивными гормонами (например, противозачаточные таблетки, заместительную гормональную терапию или ацетат мегестрола);
11. Пациенты с активной системной бактериальной инфекцией (требующие внутривенного введения антибиотиков на момент начала исследуемого лечения), грибковой инфекцией или обнаруживаемой вирусной инфекцией (например, с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека или с известным активным гепатитом B или C [например, положительным поверхностным антигеном гепатита B) ];
12. Пациенты с серьезными и/или неконтролируемыми ранее существовавшими заболеваниями, которые, по мнению исследователя, исключают участие в этом исследовании, например интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), тяжелая одышка в покое, требующая кислородной терапии, тяжелая почечная недостаточность (т.е. расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин), обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, или ранее существовавшая болезнь Крона, или язвенный колит, или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше);
13. Пациенты с известной аллергией или гиперчувствительностью к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ;
14. Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов;
15. Пациенты, отказывающиеся выполнять биопсию жидкости и тканей;
16. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол;
17. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 14 дней до скрининга;
18. Беременные или кормящие женщины до лечения;
19. Пациенты, получившие экспериментальное лечение в рамках клинического исследования в течение последних 30 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, какой из них дольше) до начала исследуемого лечения или в настоящее время участвующие в любом другом типе медицинских исследований (например, медицинское устройство) по мнению спонсора, несовместим с данным исследованием с научной или медицинской точки зрения;
20. Пациентов следует исключить, если в анамнезе у них есть известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).