NEOadjuvantní studie Abemaciclib a GIredestrant u pacientek s ER-pozitivním, HER2-negativním časným karcinomem prsu (Neo-AGILE)

Kritéria pro zařazení:

1. pacientky ochotné a schopné dát písemný informovaný souhlas;
2. Ženy ve věku ≥ 18 let;

3. Ženy po menopauze, jak jsou definovány alespoň jedním z následujících kritérií:

   • ≥ 12 měsíců amenorey bez alternativní lékařské příčiny plus folikuly stimulující hormon (FSH) a plazmatické hladiny estradiolu v postmenopauzálním rozmezí na základě místního laboratorního posouzení, při absenci perorálních antikoncepčních pilulek, hormonální substituční terapie nebo agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin . Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření FSH nedostatečné;
   • Dokumentovaná bilaterální ooforektomie (≥ 14 dní před první léčbou v den 1 cyklu 1 a zotavení po operaci na výchozí hodnotu);
4. Pacienti s cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC při prezentaci; a-c primární nádor musí mít podle ultrazvuku nejdelší průměr ≥ 1,0 cm;
5. Potvrzené onemocnění ER+ lokálním testováním na vzorku primárního onemocnění: nádor musí být ER ≥ 10 % definovaný imunohistochemií (IHC) podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) pro testování hormonálních receptorů;
6. Potvrzené onemocnění HER2 lokálním testováním na vzorku primárního onemocnění: nádor musí být HER2- podle pokynů ASCO/CAP 2023 pro testování HER2;
7. Pacienti s multifokálním nebo multicentrickým karcinomem prsu s alespoň jednou nádorovou lézí ≥1,0 ​​cm v nejdelším průměru podle ultrazvuku (referenční léze) jsou také způsobilí, pokud dvě největší nádorové léze byly histologicky potvrzeny v klinickém hodnocení a splňují patologická kritéria pro pozitivitu ER a HER2 negativita.
8. Žádná předchozí léčba onemocnění chemoterapií, hormonální terapií, chirurgickým zákrokem nebo radioterapií;
9. Pacienti, kteří jsou podle úsudku lékaře považováni za vhodné pro endokrinní terapii;
10. Ki67 skóre ≥10 % analyzováno lokálně a centrálně potvrzeno. Ki67 bude analyzován lokálně v době zařazení. Pacienti s bazální Ki67≥20 % budou hodnoceni lokálně a centrálně potvrzeni retrospektivně a pacienti s 10-19 % budou hodnoceni centrálně před zařazením.
11. Pacientky s rakovinou prsu způsobilé k primární operaci;
12. stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG)≤1;

13. Přiměřená kostní dřeň a koagulace a přiměřená funkce orgánů definovaná takto:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
    • počet krevních destiček ≥100x 109/l;
    • Hemoglobin ≥9 g/dl (90 g/l);
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, vypočtené pomocí standardní metody pro danou instituci;
    • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (mohou být zahrnuti pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 násobkem ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích);
    • AST a/nebo ALT ≤ 3 x ULN;
    • alkalická fosfatáza ≤2,5 x ULN;
14. Pacienti schopni polykat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s bilaterální invazivní BC;
2. Pacienti s metastatickým BC (lokální rozšíření do axilárních lymfatických uzlin je povoleno (cN1_cN2a);
3. Pacienti se zánětlivým BC;
4. pacientky bez menopauzy;
5. Pacienti, kteří dříve podstoupili systémovou nebo lokální léčbu BC, zejména v anamnéze jakoukoli předchozí léčbu inhibitory aromatázy (AI), tamoxifenem, selektivním downregulátorem estrogenového receptoru nebo inhibitory cyklin-dependentní kinázy 4 a 6;

6. Účastníci, kteří mají aktivní srdeční onemocnění nebo mají v anamnéze srdeční dysfunkci, včetně některé z následujících:

   • Anamnéza (do 2 let od screeningu) nebo přítomnost idiopatické bradykardie nebo klidová srdeční frekvence < 50 tepů za minutu při screeningu
   • Angina pectoris nebo symptomatická ischemická choroba srdeční v anamnéze během 12 měsíců před randomizací
   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association) nebo kardiomyopatie
   • QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce >470 ms pro ženy > 450 ms pro muže na základě průměrné hodnoty trojitého EKG, anamnézy syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známé anamnézy korigovaného prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes

   • Přítomnost abnormálního EKG, který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný, včetně kompletní blokády levého raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně nebo syndromu nemocného sinu o Zařazení účastníků se srdeční blokádou prvního stupně lze zvážit po konzultaci s kardiologa a zjištění, že neexistují žádná další kardiální rizika.

     • Účastníci s kardiostimulátory k léčbě závažnějších srdečních bloků a jiných arytmií jsou povoleni.
     • Pacienti s anamnézou dobře kontrolované fibrilace síní jsou způsobilí.
   • Anamnéza (do 12 měsíců) nebo přítomnost ventrikulárních dysrytmií nebo rizikových faktorů komorových dysrytmií, jako je významné strukturální onemocnění srdce (např. těžká systolická dysfunkce levé komory, restriktivní kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, infiltrativní kardiomyopatie, středně těžké až těžké onemocnění chlopní) nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) o Klinicky významné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie) by měly být upraveny před zařazením.
7. Pacienti se známou klinicky významnou anamnézou onemocnění jater odpovídající Child-Pugh třídě B nebo C, včetně hepatitidy;
8. Pacienti s anamnézou invazivního BC, duktálního karcinomu in situ nebo lobulárního karcinomu in situ a jiné malignity během 5 let před screeningem;
9. Pacienti s dokumentovanou anamnézou hemoragické diatézy, koagulopatie nebo tromboembolie;
10. Pacienti se souběžnou léčbou exogenní reprodukční hormonální terapií (například antikoncepčními pilulkami, hormonální substituční terapií nebo megestrolacetátem);
11. Pacienti s aktivní systémovou bakteriální infekcí (vyžadující nitrožilní antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňovou infekcí nebo detekovatelnou virovou infekcí (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například pozitivní povrchový antigen hepatitidy B ];
12. Pacienti se závažným a/nebo nekontrolovaným již existujícím zdravotním stavem (stavy), které by podle úsudku zkoušejícího bránily účasti v této studii, např. intersticiální plicní onemocnění (ILD), těžká klidová dušnost vyžadující oxygenoterapii, těžké poškození ledvin (tj. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min), anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie);
13. Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na kterýkoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku;
14. Pacienti s nedodržováním léčebných režimů v anamnéze;
15. Pacienti odmítající provést biopsii tekutiny a tkáně;
16. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol;
17. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 14 dnů před screeningem;
18. březí nebo kojící samice před léčbou;
19. Pacienti, kteří před zahájením studijní léčby podstoupili experimentální léčbu v klinické studii během posledních 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, nebo jsou v současné době zařazeni do jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu (například: zdravotnický prostředek) zadavatel usoudil, že není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií;
20. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).