NEOadjuvante Abemaciclib en GIredestrant-studie bij patiënten met ER-positieve, HER2-negatieve borstkanker in een vroeg stadium (Neo-AGILE)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke patiënten die bereid en in staat zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven;
2. Vrouwen≥18 jaar;

3. Postmenopauzale vrouwen, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria:

   • ≥12 maanden amenorroe zonder alternatieve medische oorzaak plus follikelstimulerend hormoon (FSH) en plasma-oestradiolspiegels binnen het postmenopauzale bereik volgens lokaal laboratoriumonderzoek, bij afwezigheid van orale anticonceptiepillen, hormoonsubstitutietherapie of gonadotropine-releasing hormoonagonist of -antagonist . Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende;
   • Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie (≥ 14 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling op dag 1 van cyclus 1 en herstel vanaf de operatie tot baseline);
4. Patiënten met cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC bij presentatie; a-c primaire tumor moet volgens echografie een langste diameter ≥ 1,0 cm hebben;
5. Bevestigde ER+-ziekte door lokaal testen op specimen van de primaire ziekte: de tumor moet ER ≥ 10% zijn, gedefinieerd door immunohistochemie (IHC) volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) voor het testen van hormoonreceptoren;
6. Bevestigde HER2-ziekte door lokaal testen op primair ziektespecimen: de tumor moet HER2- zijn volgens de ASCO/CAP 2023-richtlijnen voor HER2-testen;
7. Patiënten met multifocale of multicentrische borstkanker met ten minste één tumorlaesie ≥ 1,0 cm in de langste diameter op basis van echografie (referentielaesie) komen ook in aanmerking als de twee grootste tumorlaesies histologisch zijn bevestigd in de klinische evaluatie en voldoen aan pathologische criteria voor ER-positiviteit en HER2-negativiteit.
8. Geen eerdere behandeling van de ziekte door chemotherapie, hormoontherapie, operatie of radiotherapie;
9. Patiënten die volgens het oordeel van de arts geschikt worden geacht voor endocriene therapie;
10. Ki67-score ≥10% lokaal geanalyseerd en centraal bevestigd. Ki67 zal lokaal worden geanalyseerd op het moment van opname. Patiënten met een basale Ki67≥20% zullen lokaal worden beoordeeld en centraal achteraf worden bevestigd, en patiënten met 10-19% zullen centraal worden beoordeeld vóór inclusie.
11. Patiënten met borstkanker die in aanmerking komen voor een primaire operatie;
12. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤1;

13. Adequate beenmerg en coagulatie en adequate orgaanfunctie, als volgt gedefinieerd:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
    • Aantal bloedplaatjes ≥100x 109/l;
    • Hemoglobine ≥9 g/dl (90 g/l);
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte creatinineklaring ≥ 60 ml/min zoals berekend met behulp van de standaardmethode voor de instelling;
    • Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN (Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤2,0 maal ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen kunnen worden opgenomen);
    • AST en/of ALT ≤3 x ULN;
    • Alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN;
14. Patiënten die orale medicijnen kunnen slikken.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met bilaterale invasieve BC;
2. Patiënten met gemetastaseerde BC (lokale verspreiding naar oksellymfeklieren is toegestaan ​​(cN1_cN2a);
3. Patiënten met inflammatoire BC;
4. Niet-postmenopauzale patiënten;
5. Patiënten die eerder een systemische of lokale behandeling voor BC hebben ondergaan, in het bijzonder een voorgeschiedenis van een eerdere behandeling met aromataseremmers (AI's), tamoxifen, selectieve oestrogeenreceptor-downregulator of cycline-afhankelijke kinase 4- en 6-remmers;

6. Deelnemers met een actieve hartziekte of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Voorgeschiedenis (binnen 2 jaar na screening) of aanwezigheid van idiopathische bradycardie of hartslag in rust < 50 slagen per minuut bij screening
   • Voorgeschiedenis van angina pectoris of symptomatische coronaire hartziekte binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie
   • Voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV) of cardiomyopathie
   • QT-interval gecorrigeerd door gebruik van de formule van Fridericia >470 ms voor vrouwen > 450 ms voor mannen op basis van de gemiddelde waarde van drievoudige ECG's, voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van gecorrigeerde verlenging van het QT-interval, of torsades de pointes

   • Aanwezigheid van een abnormaal ECG dat naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is, waaronder een compleet linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok of 'sick-sinussyndroom'. o Deelnemers met een eerstegraads hartblok kunnen in aanmerking komen voor deelname na overleg met een cardioloog en vaststelling dat er geen extra cardiale risico's aanwezig zijn.

     • Deelnemers met pacemakers voor de behandeling van ernstigere hartblokken en andere hartritmestoornissen zijn toegestaan.
     • Patiënten met een voorgeschiedenis van goed gecontroleerde atriale fibrillatie komen in aanmerking.
   • Voorgeschiedenis (binnen 12 maanden) of aanwezigheid van ventriculaire ritmestoornissen of risicofactoren voor ventriculaire ritmestoornissen, zoals significante structurele hartziekten (bijv. ernstige systolische disfunctie van de linkerventrikel, restrictieve cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, infiltratieve cardiomyopathie, matige tot ernstige klepziekte) of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom) o Klinisch significante elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie) moeten vóór deelname worden gecorrigeerd.
7. Patiënten met een bekende klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte overeenkomend met Child-Pugh-klasse B of C, inclusief hepatitis;
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van invasieve BC, ductaal carcinoma in situ of lobulair carcinoma in situ en andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening;
9. Patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van hemorragische diathese, coagulopathie of trombo-embolie;
10. Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met exogene reproductieve hormoontherapie (bijvoorbeeld de anticonceptiepil, hormoonsubstitutietherapie of megestrolacetaat);
11. Patiënten met een actieve systemische bacteriële infectie (waarbij intraveneuze antibiotica nodig zijn op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit voor het humane immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld hepatitis B-oppervlakteantigeen-positief ];
12. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde, reeds bestaande medische aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden uitsluiten, b.v. interstitiële longziekte (ILD), ernstige dyspneu in rust waarvoor zuurstoftherapie nodig is, ernstige nierfunctiestoornis (d.w.z. geschatte creatinineklaring <30 ml/min), voorgeschiedenis van grote chirurgische resectie van de maag of dunne darm, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in diarree van graad 2 of hoger bij aanvang);
13. Patiënten met een bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen;
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes;
15. Patiënten die weigeren een vloeistof- en weefselbiopsie uit te voeren;
16. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven;
17. Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening een grote operatie hebben ondergaan;
18. Zwangere of zogende vrouwen voorafgaand aan de behandeling;
19. Patiënten die in de afgelopen 30 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, een experimentele behandeling hebben ondergaan in een klinische proef, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of die momenteel deelnemen aan een ander type medisch onderzoek (bijvoorbeeld: medisch hulpmiddel) door de sponsor beoordeeld als niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar met dit onderzoek;
20. Patiënten moeten worden uitgesloten als van hen bekend is dat ze in de voorgeschiedenis positief zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend zijn als verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).