Ensayo NEOadyuvante de abemaciclib y GIredestrant en pacientes con cáncer de mama temprano ER positivo y HER2 negativo (Neo-AGILE)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mujeres dispuestas y capaces de dar su consentimiento informado por escrito;
2. Mujeres ≥18 años;

3. Mujeres posmenopáusicas, según lo definido por al menos uno de los siguientes criterios:

   • ≥12 meses de amenorrea sin una causa médica alternativa más hormona estimulante del folículo (FSH) y niveles plasmáticos de estradiol dentro del rango posmenopáusico según una evaluación de laboratorio local, en ausencia de píldoras anticonceptivas orales, terapia de reemplazo hormonal o agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina. . Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente;
   • Ooforectomía bilateral documentada (≥ 14 días antes del primer tratamiento el día 1 del ciclo 1 y recuperación desde la cirugía hasta el inicio);
4. Pacientes con cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC en el momento de la presentación; el tumor primario a-c debe tener ≥ 1,0 cm de diámetro más largo según la ecografía;
5. Enfermedad ER+ confirmada mediante pruebas locales en una muestra de la enfermedad primaria: el tumor debe tener un ER ≥ 10% definido por inmunohistoquímica (IHC) de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) para pruebas de receptores hormonales;
6. Enfermedad HER2 confirmada mediante pruebas locales en una muestra de la enfermedad primaria: el tumor debe ser HER2, según las pautas de ASCO/CAP 2023 para las pruebas de HER2;
7. Los pacientes con cáncer de mama multifocal o multicéntrico con al menos una lesión tumoral ≥1,0 ​​cm en el diámetro más largo mediante ecografía (lesión de referencia) también son elegibles si las dos lesiones tumorales más grandes han sido confirmadas histológicamente en la evaluación clínica y cumplen con los criterios patológicos para la positividad de ER. y negatividad de HER2.
8. Ningún tratamiento previo de la enfermedad mediante quimioterapia, terapia hormonal, cirugía o radioterapia;
9. Pacientes considerados apropiados para terapia endocrina según criterio médico;
10. Puntuación Ki67 ≥10% analizada localmente y confirmada centralmente. Ki67 se analizará localmente en el momento de la inclusión. Los pacientes con Ki67 basal ≥20% serán evaluados local y centralmente confirmado retrospectivamente y los pacientes con 10-19% serán evaluados centralmente antes de la inclusión.
11. Pacientes con cáncer de mama elegibles para cirugía primaria;
12. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤1;

13. Médula ósea y coagulación adecuadas y función orgánica adecuada definida de la siguiente manera:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l;
    • Recuento de plaquetas ≥100x 109/L;
    • Hemoglobina ≥9 g/dL (90 g/L);
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado ≥60 ml/min calculado utilizando el método estándar de la institución;
    • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN (se podrían incluir pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces el LSN y bilirrubina directa dentro de los límites normales);
    • AST y/o ALT ≤3 x LSN;
    • Fosfatasa alcalina ≤2,5 x LSN;
14. Pacientes capaces de tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con BC invasivo bilateral;
2. Pacientes con CM metastásico (se permite la diseminación local a los ganglios linfáticos axilares (cN1_cN2a);
3. Pacientes con BC inflamatorio;
4. Pacientes no posmenopáusicas;
5. Pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico o local previo para BC, en particular antecedentes de cualquier tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa (IA), tamoxifeno, regulador selectivo de la disminución del receptor de estrógeno o inhibidores de la quinasa 4 y 6 dependientes de ciclina;

6. Participantes que tengan una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:

   • Antecedentes (dentro de los 2 años posteriores a la selección) o presencia de bradicardia idiopática o frecuencia cardíaca en reposo <50 latidos por minuto en la selección
   • Antecedentes de angina de pecho o enfermedad coronaria sintomática en los 12 meses anteriores a la aleatorización
   • Historial de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clase III o IV de la New York Heart Association) o miocardiopatía
   • Intervalo QT corregido mediante el uso de la fórmula de Fridericia >470 ms para mujeres > 450 ms para hombres según el valor medio de ECG por triplicado, antecedentes de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT corregido o torsades de pointes

   • Presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo en opinión del investigador, incluido bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o síndrome del seno enfermo o Se puede considerar la inclusión de participantes con bloqueo cardíaco de primer grado después de consultar con un cardiólogo y determinación de que no existen riesgos cardíacos adicionales.

     • Se permiten participantes con marcapasos para tratar bloqueos cardíacos más graves y otras arritmias.
     • Son elegibles los pacientes con antecedentes de fibrilación auricular bien controlada.
   • Antecedentes (dentro de los 12 meses) o presencia de arritmias ventriculares o factores de riesgo de arritmias ventriculares, como enfermedad cardíaca estructural significativa (p. ej., disfunción sistólica grave del ventrículo izquierdo, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía infiltrativa, valvulopatía de moderada a grave) o antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o Las anomalías electrolíticas clínicamente significativas (p. ej., hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) deben corregirse antes de la inscripción.
7. Pacientes con antecedentes conocidos clínicamente significativos de enfermedad hepática compatible con Child-Pugh Clase B o C, incluida hepatitis;
8. Pacientes con antecedentes de cáncer de mama invasivo, carcinoma ductal in situ o carcinoma lobulillar in situ y otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores a la selección;
9. Pacientes con antecedentes documentados de diátesis hemorrágica, coagulopatía o tromboembolismo;
10. Pacientes que reciben tratamiento simultáneo con terapia hormonal reproductiva exógena (por ejemplo, píldoras anticonceptivas, terapia de reemplazo hormonal o acetato de megestrol);
11. Pacientes con infección bacteriana sistémica activa (que requieran antibióticos intravenosos al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección por hongos o infección viral detectable (como positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana o con hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B positivo] ];
12. Pacientes con afecciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio, p. enfermedad pulmonar intersticial (EPI), disnea grave en reposo que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave (p. ej. aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min), antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una condición crónica preexistente que resulte en diarrea inicial de Grado 2 o superior);
13. Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de sus excipientes;
14. Pacientes con antecedentes de incumplimiento de regímenes médicos;
15. Pacientes que se niegan a realizar una biopsia líquida y tisular;
16. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo;
17. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la selección;
18. Mujeres embarazadas o lactantes antes del tratamiento;
19. Pacientes que hayan recibido un tratamiento experimental en un ensayo clínico dentro de los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea mayor, antes del inicio del tratamiento del estudio, o que estén actualmente inscritos en cualquier otro tipo de investigación médica (por ejemplo: dispositivo médico). considerado por el patrocinador como no compatible científica o médicamente con este estudio;
20. Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.