Futibatinib en association avec le durvalumab avant une cystectomie pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la vessie invasif musculaire qui ne sont pas éligibles au traitement à base de cisplatine

Critère d'intégration:

• Capable de fournir un consentement éclairé écrit
• Sujets féminins ou masculins >= 18 ans
• Surexpression de FGFR1, 2 ou 3 telle que définie par un score de 3+ ou 4+ sur l'hybridation in situ de l'acide ribonucléique (ARN) (test RNAScope)
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

• Carcinome urothélial de la vessie confirmé histologiquement

  • Les histologies mixtes sont autorisées si le carcinome urothélial est l'histologie prédominante (>= 50 %)
• Maladie de stade clinique T2-T4a, N0, M0 par ablation transurétrale de la tumeur de la vessie (TURBT) et études d'imagerie (stade II-IIIA selon l'American Joint Committee on Cancer [AJCC] 2018)

• Refus ou inéligibilité à la chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Statut de performance ECOG (PS) > 1
  • Clairance de la créatinine (calculée ou mesurée) < 60 ml/min telle que mesurée par la formule Cockcroft-Gault
  • Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5.0 (CTCAE v 5.0) grade >= 2 perte auditive
  • Grade CTCAE v 5.0 >= 2 neuropathie
  • Classe > II de la New York Heart Association (NYHA) : dysfonctionnement cardiaque
• Le traitement par thérapie anti-PD-1/PD-L1 pour le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire est autorisé s'il est terminé > 3 mois avant l'enregistrement.

• Éligible à la cystectomie radicale dans les cas suivants :

  • Apte et planifiée pour une cystectomie radicale conformément aux directives locales
• La soumission de tissus d’archives doit comprendre 30 lames non colorées. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, le patient doit subir une cystoscopie et une biopsie. L'échantillon de tumeur doit contenir au moins 20 % de tumeur viable

• Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes préménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux d'hormones lutéinisantes et folliculo-stimulantes se situaient dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou si elles avaient subi un traitement. stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les femmes >= 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, si elles avaient une ménopause radio-induite avec leurs dernières règles il y a > 1 an, si elles avaient une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles datant de plus d'un an ou ayant subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 100 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les sujets féminins, s'ils sont sexuellement actifs, doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception pendant l'étude et pendant une période minimale de 100 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Les participantes sans potentiel de procréation doivent s'abstenir de donner des ovocytes lors du dépistage jusqu'à 100 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 par mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de céphaline activée (aPTT) < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, à condition que l'INR ou le PTT se situent dans la plage thérapeutique du traitement anticoagulant prévu.
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 30 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 30 mL/min par la formule Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou qui allaitent
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai.
• A un carcinome urothélial des voies supérieures
• Présente une composante de carcinome à petites cellules sur l'histologie
• Preuve d'une maladie ganglionnaire ou métastatique mesurable
• Thérapie anticancéreuse concomitante (par ex. chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie hormonale, thérapie expérimentale, thérapie intravésicale ou embolisation tumorale)
• A reçu une chimiothérapie systémique antérieure pour un cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire à tout moment dans les antécédents médicaux du patient
• Participation à toute autre étude dans laquelle la réception d'un médicament ou d'un dispositif expérimental à l'étude a eu lieu dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose. Pour les agents expérimentaux ayant une longue demi-vie (par exemple 5 jours ou plus), l'inscription avant la cinquième demi-vie nécessite l'approbation d'un moniteur médical.
• A déjà reçu un traitement anti-PD-1/PD-L1 ou un inhibiteur du FGFR pour le MIBC, sauf s'il est utilisé dans un carcinome urothélial à un stade précoce tel que le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (NMIBC) et terminé > 3 mois avant l'enregistrement.
• A subi une intervention chirurgicale majeure et ne s'est pas correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Présente une deuxième tumeur maligne active, à l'exception d'un cancer de la prostate localisé à faible risque, sous surveillance et attente.
• Les sujets ayant des antécédents de tumeur maligne qui ont été complètement traités, sans signe de cancer actif pendant 2 ans avant l'inscription, ou les sujets présentant des tumeurs guéries chirurgicalement avec un faible risque de récidive sont autorisés à s'inscrire à la discrétion de l'investigateur principal (IP).

• A une maladie cardiaque active, définie comme :

  • Infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable dans les 3 mois suivant la première date du traitement à l'étude
  • Arythmies instables
  • Insuffisance cardiaque décompensée
  • QT moyen corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec (hommes et femmes) (Remarque : si le QTcF est > 470 msec lors de la première électrocardiographie [ECG], un total de 3 ECG séparés par >= 5 minutes doivent être réalisés. . Si la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF est = < 470 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.)
• Présente un problème de santé pouvant empêcher le patient de subir une cystectomie radicale
• Doit être au moins 2 semaines au-delà des corticostéroïdes systémiques à haute dose ; l'utilisation chronique de stéroïdes jusqu'à 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent) est autorisée
• Souffre d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique avec des stéroïdes (doses quotidiennes > 10 mg de prednisone ou équivalent) ou d'autres agents immunosuppresseurs ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, exclut le traitement par durvalumab.
• A des antécédents ou des signes de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumopathie non infectieuse
• A des antécédents connus de VIH-1/2 avec une charge virale détectable et/ou un nombre de CD4 < 300/mL au cours des 3 mois précédents
• Présente une charge virale détectable du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) par réaction en chaîne par polymérase (PCR) s'il existe des antécédents connus d'hépatite B active ou d'hépatite C
• Antécédents et/ou preuves actuelles de minéralisation/calcification ectopique significative, y compris, sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, les intestins, le myocarde et les poumons, à l'exception des ganglions lymphatiques calcifiés et des calcifications coronariennes asymptomatiques.
• Preuve actuelle d'un trouble/kératopathie cornéenne ou rétinienne, y compris, mais sans s'y limiter, une kératopathie bulleuse/en bande, une abrasion cornéenne, une inflammation/ulcération, une kératoconjonctivite, etc., confirmée par un examen ophtalmologique.
• Avoir des preuves actuelles d'altérations endocriniennes de l'homéostasie calcium/phosphate (par exemple, troubles parathyroïdiens, antécédents de parathyroïdectomie, lyse tumorale, calcinose tumorale) à moins d'être bien contrôlés
• Avoir utilisé des médicaments à double glycoprotéine P et de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Présente d'autres problèmes médicaux ou psychiatriques concomitants qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent être susceptibles de confondre l'interprétation de l'étude ou d'empêcher l'achèvement de la procédure d'étude et des examens de suivi.