Futibatinib i kombination med Durvalumab före cystektomi för behandling av muskelinvasiv blåscancerpatienter som inte är berättigade till cisplatinbaserad terapi

Inklusionskriterier:

• Kan ge skriftligt informerat samtycke
• Kvinnliga eller manliga försökspersoner >= 18 år
• FGFR1-, 2- eller 3-överuttryck som definieras av en poäng på 3+ eller 4+ på ribonukleinsyra (RNA) in situ-hybridisering (RNAScope-analys)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2

• Histologiskt bekräftat urotelialt karcinom i urinblåsan

  • Blandhistologier är tillåtna om uroteliala karcinom är den dominerande histologin (>= 50 %)
• Kliniskt stadium T2-T4a, N0, M0 sjukdom genom transuretralt avlägsnande av blåstumör (TURBT) och avbildningsstudier (stadium II-IIIA per American Joint Committee on Cancer [AJCC] 2018)

• Vägra eller inte berättiga till cisplatinbaserad neoadjuvant kemoterapi enligt definitionen av något av följande:

  • ECOG-prestandastatus (PS) > 1
  • Kreatininclearance (beräknat eller uppmätt) < 60 ml/min mätt med Cockcroft-Gaults formel
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE v 5.0) grad >= 2 hörselnedsättning
  • CTCAE v 5.0 grad >= 2 neuropati
  • New York Heart Association (NYHA) klass > II hjärtdysfunktion
• Behandling med anti-PD-1/PD-L1-behandling för icke-muskelinvasiv blåscancer är tillåten om den är avslutad > 3 månader före registrering

• Kvalificerad för radikal cystektomi av följande:

  • Anpassad och planerad för radikal cystektomi enligt lokala riktlinjer
• Arkivvävnadsinlämning måste vara 30 ofärgade objektglas. Om arkivvävnad inte är tillgänglig måste patienten genomgå cystoskopi och biopsi. Tumörprovet måste innehålla minst 20 % livsduglig tumör

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har luteiniserande och follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
  • Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 100 dagar efter den sista dosen av studieterapin. Kvinnliga försökspersoner, om de är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda dubbla preventivmetoder under studien och under en period av minst 100 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
  • Kvinnliga deltagare utan fertil ålder bör avstå från att donera oocyter från screening under 100 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500 per mm^3
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 × övre normalgräns (ULN), såvida inte patienten får antikoaguleringsbehandling förutsatt att INR eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för den avsedda antikoagulantiabehandlingen
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Uppmätt kreatininclearance (CL) > 30 ml/min eller beräknat kreatininclearance > 30 ml/min med Cockcroft-Gaults formel eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance

Exklusions kriterier:

• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen
• Har urotelial carcinom i övre delen av området
• Har småcellig karcinomkomponent på histologi
• Bevis på mätbar nodal eller metastaserande sjukdom
• Samtidig anticancerterapi (t.ex. kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi, hormonell terapi, undersökningsterapi, intravesikal terapi eller tumörembolisering)
• Fick tidigare systemisk kemoterapi för muskelinvasiv blåscancer när som helst i patientens medicinska historia
• Deltagande i någon annan studie där mottagandet av ett prövningsläkemedel eller -apparat inträffade inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen. För prövningsmedel med långa halveringstider (t.ex. 5 dagar eller mer), kräver inskrivning före den femte halveringstiden ett godkännande av en medicinsk monitor
• Har fått anti-PD-1/PD-L1-behandling eller FGFR-hämmare tidigare för MIBC, förutom om det används i tidigare stadium av urotelialt karcinom såsom icke-muskelinvasiv blåscancer (NMIBC) och avslutat > 3 månader före registrering
• Genomgick en större operation och har inte återhämtat sig tillräckligt från interventionens toxicitet och/eller komplikationer innan behandlingen påbörjades
• Har en aktiv andra malignitet förutom lågrisk lokaliserad prostatacancer på "se och vänta"
• Försökspersoner med malignitet i anamnesen som har behandlats fullständigt, utan tecken på aktiv cancer under 2 år före inskrivningen, eller försökspersoner med kirurgiskt botade tumörer med låg risk för återfall tillåts anmäla sig efter huvudprövares (PI:s) bedömning

• Har aktiv hjärtsjukdom, definierad som:

  • Hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris inom 3 månader efter det första datumet för studiebehandlingen
  • Instabila arytmier
  • Dekompenserad hjärtsvikt
  • Genomsnittlig QT korrigerad med Fridericia-formeln (QTcF) > 470 msek (män och kvinnor) (Obs: Om QTcF är > 470 msek i den första elektrokardiografin [EKG] bör totalt 3 EKG separerade med >= 5 minuter utföras . Om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är =< 470 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.)
• Har något medicinskt tillstånd som kan hindra patienten från att genomgå radikal cystektomi
• Måste vara minst 2 veckor efter högdos systemiska kortikosteroider; användning av kronisk steroid upp till 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande) är tillåten
• Har aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling med steroider (> 10 mg dagliga doser av prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva medel eller något tillstånd som, enligt utredarens bedömning, utesluter behandling med durvalumab
• Har en historia eller tecken på interstitiell lungsjukdom (ILD) eller icke-infektiös pneumonit
• Har en känd historia av HIV-1/2 med detekterbar virusmängd och/eller CD4-antal < 300/ml under de senaste 3 månaderna
• Har detekterbart hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) viral load polymeraskedjereaktion (PCR) om det finns en känd historia av aktiv hepatit B eller hepatit C
• Historik och/eller aktuella bevis på betydande ektopisk mineralisering/förkalkning inklusive men inte begränsat till mjukvävnader, njurar, tarmar, myokard och lungor, förutom förkalkade lymfkörtlar och asymtomatisk koronarförkalkning
• Aktuella bevis på hornhinne- eller näthinnestörning/keratopati inklusive men inte begränsat till bullös/bandkeratopati, hornhinnenötning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivit etc., bekräftade genom oftalmologisk undersökning
• Har aktuella tecken på endokrina förändringar av kalcium/fosfathomeostas (t.ex. bisköldkörtelrubbningar, historia av paratyreoidektomi, tumörlys, tumörkalcinos) såvida de inte är välkontrollerade
• Har använt läkemedel som är dubbelt p-glykoprotein och starka CYP3A-inducerare eller hämmare inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Har andra samtidiga medicinska eller psykiatriska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan vara ägnade att förvirra studietolkningen eller förhindra slutförandet av studieförfarandet och uppföljande undersökningar