Futibatinib in Kombination mit Durvalumab vor der Zystektomie zur Behandlung von Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs, die für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht in Frage kommen

Einschlusskriterien:

• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Weibliche oder männliche Probanden >= 18 Jahre alt
• Überexpression von FGFR1, 2 oder 3, definiert durch einen Score von 3+ oder 4+ bei der Ribonukleinsäure (RNA)-In-situ-Hybridisierung (RNAScope-Assay)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2

• Histologisch bestätigtes Urothelkarzinom der Blase

  • Gemischte Histologien sind zulässig, wenn das Urothelkarzinom die vorherrschende Histologie ist (>= 50 %).
• Klinisches Stadium der Erkrankung T2-T4a, N0, M0 durch transurethrale Entfernung von Blasentumoren (TURBT) und bildgebende Untersuchungen (Stadium II-IIIA gemäß American Joint Committee on Cancer [AJCC] 2018)

• Verweigern Sie eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie gemäß einer der folgenden Definitionen oder haben Sie keinen Anspruch darauf:

  • ECOG-Leistungsstatus (PS) > 1
  • Kreatinin-Clearance (berechnet oder gemessen) < 60 ml/min, gemessen nach der Cockcroft-Gault-Formel
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v 5.0) Grad >= 2 Hörverlust
  • CTCAE v 5,0 Grad >= 2 Neuropathie
  • Herzfunktionsstörung der Klasse > II der New York Heart Association (NYHA).
• Eine Behandlung mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie bei nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs ist zulässig, wenn sie > 3 Monate vor der Registrierung abgeschlossen ist

• Für eine radikale Zystektomie sind folgende Personen geeignet:

  • Fit und geplant für eine radikale Zystektomie gemäß den örtlichen Richtlinien
• Die Einreichung von Archivgewebe muss 30 ungefärbte Objektträger umfassen. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, muss sich der Patient einer Zystoskopie und Biopsie unterziehen. Die Tumorprobe muss mindestens 20 % lebensfähigen Tumor enthalten

• Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder die Behandlung haben chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie)
  • Frauen >= 50 Jahre würden als postmenopausal gelten, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahlenbedingte Menopause hatten, deren letzte Menstruation > 1 Jahr zurückliegt, und eine chemotherapiebedingte Menopause hatten Die letzte Menstruation liegt > 1 Jahr zurück oder wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
  • Männliche Probanden müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 100 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Weibliche Probanden müssen, wenn sie sexuell aktiv sind, zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von mindestens 100 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Verhütungsmethoden anzuwenden
  • Teilnehmerinnen ohne gebärfähiges Potenzial sollten 100 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen aus dem Screening spenden
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 pro mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L
• International Normalised Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie, sofern INR oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Antikoagulanzientherapie liegen
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 30 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

Ausschlusskriterien:

• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung
• Hat ein Urothelkarzinom des oberen Trakts
• Hat in der Histologie eine kleinzellige Karzinomkomponente
• Hinweise auf eine messbare Knoten- oder Metastasenerkrankung
• Gleichzeitige Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Prüftherapie, intravesikale Therapie oder Tumorembolisierung)
• Hat zu irgendeinem Zeitpunkt in der Krankengeschichte des Patienten zuvor eine systemische Chemotherapie gegen muskelinvasiven Blasenkrebs erhalten
• Teilnahme an einer anderen Studie, bei der der Erhalt eines Prüfmedikaments oder -geräts innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis erfolgte. Für Prüfpräparate mit langen Halbwertszeiten (z. B. 5 Tage oder mehr) ist für die Aufnahme vor der fünften Halbwertszeit die Genehmigung des medizinischen Monitors erforderlich
• Hat zuvor eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie oder einen FGFR-Inhibitor gegen MIBC erhalten, außer bei Anwendung bei Urothelkarzinomen im Frühstadium wie nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC) und abgeschlossen > 3 Monate vor der Registrierung
• Hat sich einer größeren Operation unterzogen und hat sich vor Beginn der Therapie nicht ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt
• Hat eine aktive Zweitmalignität mit Ausnahme von lokalisiertem Prostatakrebs mit geringem Risiko und muss abwarten.
• Probanden mit einer vollständig behandelten bösartigen Vorgeschichte, ohne Anzeichen einer aktiven Krebserkrankung in den letzten 2 Jahren vor der Einschreibung, oder Probanden mit chirurgisch geheilten Tumoren mit geringem Rezidivrisiko können sich nach Ermessen des Hauptprüfers (PI) einschreiben

• Hat eine aktive Herzerkrankung, definiert als:

  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten nach dem ersten Termin der Studientherapie
  • Instabile Arrhythmien
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz
  • Durchschnittliches QT korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms (Männer und Frauen) (Hinweis: Wenn das QTcF in der ersten Elektrokardiographie [EKG] > 470 ms beträgt, sollten insgesamt 3 EKGs im Abstand von >= 5 Minuten durchgeführt werden . Wenn der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF =< 470 ms beträgt, erfüllt der Proband diesbezüglich die Voraussetzungen.)
• Hat eine medizinische Erkrankung, die den Patienten von einer radikalen Zystektomie abhalten könnte?
• Muss mindestens 2 Wochen nach hochdosierten systemischen Kortikosteroiden liegen; Eine chronische Steroidanwendung von bis zu 10 mg Prednison (oder einem Äquivalent) pro Tag ist zulässig
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung mit Steroiden (> 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva erfordert, oder an einer Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Behandlung mit Durvalumab ausschließt
• Hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder einer nichtinfektiösen Pneumonitis
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von HIV-1/2 mit nachweisbarer Viruslast und/oder CD4-Zahl < 300/ml innerhalb der letzten 3 Monate
• Hat eine nachweisbare Viruslast-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), wenn in der Vergangenheit eine aktive Hepatitis B oder Hepatitis C bekannt ist
• Anamnese und/oder aktuelle Hinweise auf eine signifikante ektopische Mineralisierung/Verkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard und Lunge, mit Ausnahme verkalkter Lymphknoten und asymptomatischer Koronarverkalkung
• Aktuelle Hinweise auf eine Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/Bandkeratopathie, Hornhautabschürfung, Entzündung/Ulzeration, Keratokonjunktivitis usw., bestätigt durch augenärztliche Untersuchung
• Es liegen aktuelle Hinweise auf endokrine Veränderungen der Kalzium-/Phosphathomöostase vor (z. B. Erkrankungen der Nebenschilddrüse, Parathyreoidektomie in der Vorgeschichte, Tumorlyse, Tumorkalzinose), sofern diese nicht gut kontrolliert werden
• Sie haben innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Medikamente eingenommen, die duales p-Glykoprotein und starke CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren sind
• Hat andere gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Interpretation der Studie beeinträchtigen oder den Abschluss des Studienverfahrens und der Nachuntersuchungen verhindern könnten