Futibatinib in combinazione con durvalumab prima della cistectomia per il trattamento dei pazienti con cancro della vescica muscolo-invasivo che non sono idonei alla terapia a base di cisplatino

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato scritto
• Soggetti di sesso femminile o maschile >= 18 anni
• Sovraespressione di FGFR1, 2 o 3 definita da un punteggio di 3+ ​​o 4+ sull'ibridazione in situ dell'acido ribonucleico (RNA) (test RNAScope)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2

• Carcinoma uroteliale della vescica confermato istologicamente

  • Sono consentite istologie miste se il carcinoma uroteliale è l'istologia predominante (>= 50%)
• Stadio clinico T2-T4a, N0, M0 della malattia mediante rimozione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) e studi di imaging (stadio II-IIIA secondo l'American Joint Committee on Cancer [AJCC] 2018)

• Rifiutare o non essere idoneo alla chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino come definito da uno dei seguenti:

  • Stato delle prestazioni ECOG (PS) > 1
  • Clearance della creatinina (calcolata o misurata) < 60 ml/min misurata con la formula di Cockcroft-Gault
  • Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi versione 5.0 (CTCAE v 5.0) grado >= 2 perdita dell'udito
  • Neuropatia di grado CTCAE v 5.0 >= 2
  • Disfunzione cardiaca di classe > II della New York Heart Association (NYHA).
• Il trattamento con terapia anti-PD-1/PD-L1 per il cancro della vescica non muscolo-invasivo è consentito se completato > 3 mesi prima della registrazione

• Idonei alla cistectomia radicale nei seguenti casi:

  • Idoneo e pianificato per la cistectomia radicale secondo le linee guida locali
• I tessuti d'archivio inviati devono contenere 30 diapositive non colorate. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, il paziente deve essere sottoposto a cistoscopia e biopsia. Il campione tumorale deve contenere almeno il 20% di tumore vitale

• Prova di stato post-menopausale o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in premenopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne di età < 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più in seguito alla cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa previsto dalla struttura o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne di età >= 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa o sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 100 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. I soggetti di sesso femminile, se sessualmente attivi, devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi duali durante lo studio e per un periodo minimo di 100 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • Le donne partecipanti senza potenziale fertile devono astenersi dal donare ovociti dallo screening fino a 100 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Emoglobina >= 9,0 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500 per mm^3
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 × limite superiore della norma (ULN), a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante a condizione che l'INR o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico della terapia anticoagulante prevista
• Bilirubina sierica =< 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammato piruvato [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma
• Clearance della creatinina misurata (CL) > 30 ml/min o CL della creatinina calcolata > 30 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzando un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha un carcinoma uroteliale del tratto superiore
• All'esame istologico presenta una componente di carcinoma a piccole cellule
• Evidenza di malattia linfonodale o metastatica misurabile
• Terapia antitumorale concomitante (ad esempio, chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, terapia sperimentale, terapia intravescicale o embolizzazione del tumore)
• Ha ricevuto una precedente chemioterapia sistemica per il cancro della vescica muscolo-invasivo in qualsiasi momento dell'anamnesi del paziente
• Partecipazione a qualsiasi altro studio in cui la ricezione di un farmaco o dispositivo sperimentale è avvenuta entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose. Per gli agenti sperimentali con emivita lunga (ad esempio, 5 giorni o più), l'arruolamento prima della quinta emivita richiede l'approvazione del monitor medico
• Ha ricevuto in precedenza terapia anti-PD-1/PD-L1 o un inibitore FGFR per MIBC, tranne se utilizzato nel carcinoma uroteliale in stadio precedente come il cancro della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) e completato > 3 mesi prima della registrazione
• È stato sottoposto a un intervento chirurgico maggiore e non si è ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un secondo tumore maligno attivo, ad eccezione del cancro alla prostata localizzato a basso rischio in "guarda e aspetta"
• I soggetti con una storia di tumore maligno che è stato completamente trattato, senza evidenza di cancro attivo per 2 anni prima dell'arruolamento, o i soggetti con tumori curati chirurgicamente con un basso rischio di recidiva possono arruolarsi a discrezione del ricercatore principale (PI)

• Ha una malattia cardiaca attiva, definita come:

  • Infarto miocardico o angina pectoris instabile entro 3 mesi dalla prima data della terapia in studio
  • Aritmie instabili
  • Insufficienza cardiaca scompensata
  • QT medio corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec (maschi e femmine) (Nota: se il QTcF è > 470 msec nel primo elettrocardiogramma [ECG], devono essere eseguiti un totale di 3 ECG separati da >= 5 minuti . Se la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF è =< 470 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.)
• Presenta qualsiasi condizione medica che possa impedire al paziente di sottoporsi a cistectomia radicale
• Deve essere trascorso almeno 2 settimane oltre i corticosteroidi sistemici ad alte dosi; è consentito l'uso cronico di steroidi fino a 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).
• Presenta una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico con steroidi (dosi giornaliere > 10 mg di prednisone o equivalente) o altri agenti immunosoppressori o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, preclude il trattamento con durvalumab
• Ha una storia o evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite non infettiva
• Ha una storia nota di HIV-1/2 con carica virale rilevabile e/o conta di CD4 < 300/mL nei 3 mesi precedenti
• Presenta una reazione a catena della polimerasi (PCR) con carica virale rilevabile del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV) se è presente una storia nota di epatite B o epatite C attiva
• Anamnesi e/o evidenza attuale di significativa mineralizzazione/calcificazione ectopica inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio e polmoni, ad eccezione dei linfonodi calcificati e della calcificazione coronarica asintomatica
• Evidenza attuale di disturbo/cheratopatia corneale o retinale, inclusa ma non limitata a cheratopatia bollosa/a banda, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione, cheratocongiuntivite ecc., confermata da esame oftalmologico
• Avere evidenza attuale di alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato (ad es. disturbi delle paratiroidi, storia di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale) se non ben controllate
• Hanno utilizzato farmaci che sono doppi glicoproteine ​​p e potenti induttori o inibitori del CYP3A nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio
• Presenta altre condizioni mediche o psichiatriche concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero confondere l'interpretazione dello studio o impedire il completamento della procedura dello studio e degli esami di follow-up