Futibatinib v kombinaci s durvalumabem před cystektomií k léčbě pacientů s invazivním karcinomem močového měchýře, kteří nemají nárok na terapii založenou na cisplatině

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
• Ženy nebo muži starší 18 let
• Nadměrná exprese FGFR1, 2 nebo 3 definovaná skóre 3+ nebo 4+ na hybridizaci ribonukleové kyseliny (RNA) in-situ (test RNAScope)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

• Histologicky potvrzený uroteliální karcinom močového měchýře

  • Smíšené histologie jsou povoleny, pokud je uroteliální karcinom převládající histologií (>= 50 %)
• Klinické stadium T2-T4a, N0, M0 onemocnění pomocí transuretrálního odstranění tumoru močového měchýře (TURBT) a zobrazovacích studií (stadium II-IIIA podle American Joint Committee on Cancer [AJCC] 2018)

• Odmítnout nebo být nezpůsobilý pro neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny, jak je definováno kterýmkoli z následujících:

  • Stav výkonu ECOG (PS) > 1
  • Clearance kreatininu (vypočtená nebo změřená) < 60 ml/min, měřeno Cockcroft-Gaultovým vzorcem
  • Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky verze 5.0 (CTCAE v 5.0) stupeň >= 2 ztráta sluchu
  • CTCAE v. 5.0 stupeň >= 2 neuropatie
  • Srdeční dysfunkce třídy > II podle New York Heart Association (NYHA).
• Léčba anti-PD-1/PD-L1 u neinvazivního karcinomu močového měchýře je povolena, pokud je dokončena > 3 měsíce před registrací

• Způsobilé pro radikální cystektomii následujícím způsobem:

  • Nasaďte a plánujte radikální cystektomii podle místních směrnic
• Předložená archivní tkáň musí obsahovat 30 neobarvených sklíček. Pokud není archivní tkáň k dispozici, musí pacient podstoupit cystoskopii a biopsii. Vzorek nádoru musí obsahovat alespoň 20 % životaschopného nádoru

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii)
  • Muži musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 100 dnů po poslední dávce studované terapie. Ženy, pokud jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce během studie a po dobu minimálně 100 dnů po poslední dávce studovaného léku
  • Ženy účastnící se bez fertilního věku by se měly zdržet darování oocytů ze screeningu po dobu 100 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500 na mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 × horní hranice normy (ULN), pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu za předpokladu, že INR nebo PTT je v terapeutickém rozmezí zamýšlené antikoagulační léčby
• Sérový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Naměřená clearance kreatininu (CL) > 30 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

Kritéria vyloučení:

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby
• Má uroteliální karcinom horního traktu
• V histologii má složku malobuněčného karcinomu
• Důkazy měřitelného uzlinového nebo metastatického onemocnění
• Souběžná protinádorová terapie (např. chemoterapie, radiační terapie, chirurgický zákrok, imunoterapie, biologická terapie, hormonální terapie, experimentální terapie, intravezikální terapie nebo embolizace nádoru)
• Podstoupil předchozí systémovou chemoterapii pro svalově invazivní karcinom močového měchýře kdykoli v anamnéze pacienta
• Účast v jakékoli jiné studii, ve které došlo k přijetí zkoumaného studovaného léku nebo zařízení během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou. U zkoumaných látek s dlouhým poločasem rozpadu (např. 5 dnů nebo více) vyžaduje registrace před pátým poločasem schválení lékařem
• Podstoupil dříve anti-PD-1/PD-L1 terapii nebo inhibitor FGFR pro MIBC, s výjimkou případů, kdy byl použit u uroteliálního karcinomu v časnějším stadiu, jako je nesvalová invazivní rakovina močového měchýře (NMIBC) a byl dokončen > 3 měsíce před registrací
• Podstoupil velký chirurgický zákrok a před zahájením léčby se dostatečně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací intervence
• Má aktivní druhou malignitu s výjimkou nízkorizikového lokalizovaného karcinomu prostaty na „pozor a čekej“
• Subjekty s anamnézou malignity, která byla kompletně léčena, bez známek aktivní rakoviny po dobu 2 let před zařazením, nebo jedinci s chirurgicky vyléčenými nádory s nízkým rizikem recidivy se mohou zapsat na základě uvážení hlavního zkoušejícího (PI)

• Má aktivní srdeční onemocnění, definované jako:

  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 3 měsíců od prvního data studijní terapie
  • Nestabilní arytmie
  • Dekompenzované srdeční selhání
  • Průměrný QT korigovaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 470 ms (muži a ženy) (Poznámka: Pokud je QTcF > 470 ms na první elektrokardiografii [EKG], měla by být provedena celkem 3 EKG s odstupem >= 5 minut . Pokud je průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF =< 470 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.)
• Má jakýkoli zdravotní stav, který může zabránit pacientovi podstoupit radikální cystektomii
• Musí být alespoň 2 týdny po podání vysokých dávek systémových kortikosteroidů; chronické užívání steroidů až do 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) je povoleno
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu steroidy (> 10 mg denní dávky prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními látkami nebo jakýkoli stav, který podle úsudku zkoušejícího vylučuje léčbu durvalumabem
• Má v anamnéze nebo prokázané intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo neinfekční pneumonitidu
• Má známou historii HIV-1/2 s detekovatelnou virovou náloží a/nebo počtem CD4 < 300/ml během předchozích 3 měsíců
• Má detekovatelnou polymerázovou řetězovou reakci (PCR) viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV), pokud je v anamnéze známá aktivní hepatitida B nebo hepatitida C
• Anamnéza a/nebo současný důkaz významné ektopické mineralizace/kalcifikace včetně, ale bez omezení na, měkkých tkání, ledvin, střev, myokardu a plic, kromě kalcifikovaných lymfatických uzlin a asymptomatické koronární kalcifikace
• Současné známky poruchy rohovky nebo sítnice/keratopatie včetně, ale bez omezení na bulózní/pásovou keratopatii, abrazi rohovky, zánětu/ulcerace, keratokonjunktivitidy atd., potvrzené oftalmologickým vyšetřením
• Mít aktuální důkazy o endokrinních změnách homeostázy vápníku/fosfátu (např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomie v anamnéze, rozpad tumoru, tumorová kalcinóza), pokud nejsou dobře kontrolovány
• Užili léky, které jsou duálním p-glykoproteinem a silnými induktory nebo inhibitory CYP3A, během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Má jiné souběžné zdravotní nebo psychiatrické stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly pravděpodobně zmást interpretaci studie nebo zabránit dokončení postupu studie a následných vyšetření