Futybatinib w skojarzeniu z duwalumabem przed cystektomią w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego naciekającym mięśnie, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na cisplatynie

Kryteria przyjęcia:

• Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Kobiety lub mężczyźni w wieku >= 18 lat
• Nadekspresja FGFR1, 2 lub 3 zdefiniowana na podstawie wyniku 3+ lub 4+ w hybrydyzacji in situ kwasu rybonukleinowego (RNA) (test RNAScope)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0, 1 lub 2

• Histologicznie potwierdzony rak urotelialny pęcherza moczowego

  • Mieszane histologie są dozwolone, jeśli dominuje rak nabłonka dróg moczowych (>= 50%)
• Stopień kliniczny choroby T2-T4a, N0, M0 metodą przezcewkowego usunięcia nowotworu pęcherza moczowego (TURBT) i badaniami obrazowymi (stadium II-IIIA według American Joint Committee on Cancer [AJCC] 2018)

• Odmawia lub nie kwalifikuje się do chemioterapii neoadiuwantowej opartej na cisplatynie zgodnie z definicją za pomocą któregokolwiek z poniższych:

  • Stan sprawności ECOG (PS) > 1
  • Klirens kreatyniny (obliczony lub zmierzony) < 60 ml/min, mierzony wzorem Cockcrofta-Gaulta
  • Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych wersja 5.0 (CTCAE v 5.0) stopień >= 2 ubytek słuchu
  • Neuropatia stopnia CTCAE v 5.0 >= 2
  • Klasa New York Heart Association (NYHA) > II dysfunkcja serca
• Leczenie terapią anty-PD-1/PD-L1 w przypadku nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego jest dozwolone, jeśli zostanie zakończone > 3 miesiące przed rejestracją

• Do radykalnej cystektomii kwalifikują się:

  • Dopasowany i zaplanowany do radykalnej cystektomii zgodnie z lokalnymi wytycznymi
• Dokument archiwalny musi składać się z 30 niezabarwionych slajdów. Jeżeli tkanka archiwalna nie jest dostępna, pacjent musi zostać poddany cystoskopii i biopsji. Próbka nowotworu musi zawierać co najmniej 20% żywego guza

• Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w przypadku kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat zostaną uznane za kobiety w okresie pomenopauzalnym, jeśli nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej placówki lub jeśli przeszła sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
  • Kobiety w wieku >= 50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, mają menopauzę wywołaną promieniowaniem, a ostatnia miesiączka wystąpiła > 1 rok temu, menopauzę wywołaną chemioterapią ostatnia miesiączka wystąpiła > 1 rok temu lub została poddana sterylizacji chirurgicznej (obustronna wycięcie jajników, obustronna salpingektomia lub histerektomia)
  • Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 100 dni po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety, jeśli są aktywne seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez okres co najmniej 100 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
  • Uczestniczki, które nie są w stanie zajść w ciążę, powinny powstrzymać się od oddawania oocytów z badań przesiewowych przez 100 dni od ostatniej dawki badanego leku
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1500 na mm^3
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 × górna granica normy (GGN), chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, pod warunkiem że INR lub PTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonej terapii przeciwzakrzepowej
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy w ośrodku (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) = < 2,5 x górna granica normy instytucjonalna
• Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 30 ml/min lub obliczony CL kreatyniny > 30 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub korzystał z badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma raka urotelialnego górnego odcinka przewodu pokarmowego
• Ma składnik raka drobnokomórkowego w histologii
• Dowody na mierzalną chorobę węzłową lub przerzutową
• Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna, terapia eksperymentalna, terapia dopęcherzowa lub embolizacja guza)
• Pacjent otrzymywał wcześniej chemioterapię ogólnoustrojową z powodu raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie, w dowolnym momencie historii choroby
• Udział w jakimkolwiek innym badaniu, w którym otrzymanie badanego leku lub wyrobu badawczego nastąpiło w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką. W przypadku badanych środków o długim okresie półtrwania (np. 5 dni lub więcej) włączenie przed piątym okresem półtrwania wymaga zgody monitora medycznego
• Otrzymał wcześniej terapię anty-PD-1/PD-L1 lub inhibitor FGFR z powodu MIBC, z wyjątkiem przypadków stosowania leczenia we wcześniejszym stadium raka urotelialnego, takiego jak nieinwazyjny rak pęcherza moczowego (NMIBC), i ukończono go > 3 miesiące przed rejestracją
• Przeszedł poważną operację i przed rozpoczęciem leczenia nie doszedł do siebie po toksyczności interwencji i/lub powikłaniach
• Ma aktywny drugi nowotwór złośliwy, z wyjątkiem zlokalizowanego raka prostaty niskiego ryzyka w trybie „obserwuj i czekaj”
• Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie, który został całkowicie wyleczony, bez cech aktywnego nowotworu w ciągu 2 lat przed włączeniem lub pacjenci z nowotworami wyleczonymi chirurgicznie o niskim ryzyku nawrotu mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza (PI)

• Ma aktywną chorobę serca, zdefiniowaną jako:

  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy od pierwszego terminu leczenia objętego badaniem
  • Niestabilne arytmie
  • Zdekompensowana niewydolność serca
  • Średni odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) > 470 ms (mężczyźni i kobiety) (Uwaga: jeśli QTcF wynosi > 470 ms w pierwszym elektrokardiografii [EKG], należy wykonać w sumie 3 badania EKG w odstępie >= 5 minut . Jeżeli średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF wynosi =< 470 ms, pacjent spełnia kryteria w tym zakresie.)
• Czy pacjent ma jakąkolwiek chorobę, która może uniemożliwić poddanie się radykalnej cystektomii
• Musi upłynąć co najmniej 2 tygodnie od stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dużych dawkach; Dozwolone jest przewlekłe stosowanie steroidów w dawce do 10 mg prednizonu (lub odpowiednika) na dobę
• Czy występuje aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia steroidami (> 10 mg prednizonu lub dawki równoważnej na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi lub jakikolwiek stan, który w ocenie badacza wyklucza leczenie durwalumabem
• Ma w wywiadzie lub dowody śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub niezakaźnego zapalenia płuc
• Czy w przeszłości był zakażony wirusem HIV-1/2 z wykrywalną wiremią i/lub liczbą komórek CD4 < 300/ml w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Ma wykrywalny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), reakcję łańcuchową polimerazy (PCR), jeśli znana jest historia aktywnego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C
• Historia i/lub aktualne dowody znaczącej mineralizacji/zwapnień ektopowych, w tym między innymi tkanek miękkich, nerek, jelit, mięśnia sercowego i płuc, z wyjątkiem zwapnionych węzłów chłonnych i bezobjawowego zwapnienia naczyń wieńcowych
• Aktualne dowody na chorobę/keratopatię rogówki lub siatkówki, w tym między innymi keratopatię pęcherzową/pasmową, otarcie rogówki, stan zapalny/owrzodzenie, zapalenie rogówki i spojówki itp., potwierdzone badaniem okulistycznym
• Posiadać aktualne dowody na endokrynologiczne zmiany homeostazy wapniowo-fosforanowej (np. zaburzenia przytarczyc, przebytą przytarczyc, lizę guza, wapnicę nowotworową), jeśli nie są dobrze kontrolowane
• Czy stosowałeś leki będące podwójną p-glikoproteiną i silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Czy występują inne współistniejące schorzenia lub schorzenia psychiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać interpretację badania lub uniemożliwiać ukończenie procedury badania i badań kontrolnych