富替巴替尼在膀胱切除术前与 Durvalumab 联合治疗不适合接受顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌患者

纳入标准：

• 能够提供书面知情同意书
• 女性或男性受试者 >= 18 岁
• FGFR1、2 或 3 过表达，定义为核糖核酸 (RNA) 原位杂交（RNAScope 测定）得分为 3+ 或 4+
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2

• 组织学证实的膀胱尿路上皮癌

  • 如果尿路上皮癌是主要组织学（>= 50%），则允许混合组织学
• 通过经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 和影像学研究得出的临床分期 T2-T4a、N0、M0 疾病（根据美国癌症联合委员会 [AJCC] 2018 年的 II-IIIA 期）

• 拒绝或不符合以下任何一项定义的基于顺铂的新辅助化疗：

  • ECOG 表现状态 (PS) > 1
  • 肌酐清除率（计算或测量）< 60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式测量）
  • 不良事件通用术语标准 5.0 版 (CTCAE v 5.0) 等级 >= 2 听力损失
  • CTCAE v 5.0 级 >= 2 神经病变
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 分级 > II 级心功能不全
• 如果在注册前 3 个月以上完成，则允许使用抗 PD-1/PD-L1 疗法治疗非肌层浸润性膀胱癌

• 符合以下条件者有资格接受根治性膀胱切除术：

  • 根据当地指南适合并计划进行根治性膀胱切除术
• 提交的存档组织必须是 30 张未染色的玻片。 如果无法获得档案组织，患者必须接受膀胱镜检查和活检。 肿瘤样本必须含有至少 20% 的活肿瘤

• 绝经前女性患者绝经后状态或尿或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则被视为绝经后。 以下特定年龄要求适用：

  • 年龄<50岁的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经12个月或更长时间，并且黄体生成素和卵泡刺激素水平处于机构或接受过绝经后范围内，则被视为绝经后绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
  • 年龄 >= 50 岁的女性，如果在停止所有外源激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，最后一次月经 > 1 年前经历过放疗诱发的绝经，经历过化疗诱发的绝经，则被视为绝经后。末次月经 > 1 年前，或接受手术绝育（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）
  • 男性受试者必须同意从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 100 天使用适当的避孕方法。 女性受试者，如果性活跃，必须同意在研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 100 天内使用双重避孕方法
  • 没有生育能力的女性参与者应在最后一次服用研究药物后 100 天内避免捐献卵母细胞
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) > 1500/mm^3
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L
• 国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 × 正常上限 (ULN)，除非患者正在接受抗凝治疗，前提是 INR 或 PTT 在预期抗凝治疗的治疗范围内
• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限
• 测量的肌酐清除率 (CL) > 30 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率计算出的肌酐 CL > 30 mL/min

排除标准：

• 怀孕或哺乳期的女性
• 目前正在参加或曾经参加过一项研究药物的研究或在第一次试验治疗剂量前 4 周内使用研究设备
• 患有上尿路尿路上皮癌
• 组织学上有小细胞癌成分
• 可测量的淋巴结或转移性疾病的证据
• 同步抗癌治疗（例如化疗、放射治疗、手术、免疫治疗、生物治疗、激素治疗、研究性治疗、膀胱内治疗或肿瘤栓塞）
• 在患者病史中的任何时间接受过肌层浸润性膀胱癌的全身化疗
• 参与任何其他研究，其中在首次给药前 28 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内收到研究性研究药物或装置。 对于半衰期较长（例如 5 天或更长）的研究药物，在第五个半衰期之前入组需要获得医学监测员的批准
• 之前已接受过针对 MIBC 的抗 PD-1/PD-L1 治疗或 FGFR 抑制剂，除非用于早期尿路上皮癌，例如非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC)，并且在注册前 3 个月以上完成治疗
• 接受过大手术并且在开始治疗之前尚未从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 除低风险局限性前列腺癌外，患有活跃的第二恶性肿瘤，处于“观察和等待”状态
• 具有已接受完全治疗的恶性肿瘤病史、入组前 2 年内没有活动性癌症证据的受试者，或肿瘤已手术治愈且复发风险较低的受试者，可由主要研究者 (PI) 酌情决定入组

• 患有活动性心脏病，定义为：

  • 首次研究治疗日期后 3 个月内出现心肌梗死或不稳定型心绞痛
  • 不稳定的心律失常
  • 失代偿性心力衰竭
  • 通过 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的平均 QT > 470 毫秒（男性和女性）（注：如果第一次心电图 [ECG] 中 QTcF > 470 毫秒，则应执行总共 3 次心电图，间隔 >= 5 分钟。 如果这 3 个连续 QTcF 结果的平均值 =< 470 毫秒，则受试者符合这方面的资格。）
• 患有任何可能阻止患者接受根治性膀胱切除术的健康状况
• 必须比大剂量全身性皮质类固醇至少间隔 2 周；允许长期使用类固醇，每日最多 10 毫克泼尼松（或同等药物）
• 患有活动性自身免疫性疾病，需要使用类固醇（每日剂量 > 10 mg 泼尼松或同等剂量）或其他免疫抑制剂进行全身治疗，或根据研究者的判断，排除 durvalumab 治疗的任何病症
• 有间质性肺疾病 (ILD) 或非传染性肺炎的病史或证据
• 已知 HIV-1/2 病史，且在过去 3 个月内可检测到病毒载量和/或 CD4 计数 < 300/mL
• 如果已知有活动性乙型肝炎或丙型肝炎病史，则可检测到乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 病毒载量聚合酶链反应 (PCR)
• 显着异位矿化/钙化的历史和/或当前证据，包括但不限于软组织、肾、肠、心肌和肺，钙化淋巴结和无症状冠状动脉钙化除外
• 目前经眼科检查证实的角膜或视网膜疾病/角膜病变的证据，包括但不限于大疱性/带状角膜病变、角膜磨损、炎症/溃疡、角结膜炎等
• 目前有钙/磷酸盐稳态内分泌改变的证据（例如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解、肿瘤钙质沉着），除非得到良好控制
• 在首次服用研究药物之前 7 天内曾使用过双 p-糖蛋白和强 CYP3A 诱导剂或抑制剂的药物
• 患有其他并发的医疗或精神疾病，研究者认为这些疾病可能会混淆研究解释或妨碍研究程序和后续检查的完成