Футибатиниб в комбинации с дурвалумабом перед цистэктомией для лечения пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, которым не показана терапия на основе цисплатина

Критерии включения:

• Возможность предоставить письменное информированное согласие
• Субъекты женского или мужского пола >= 18 лет
• Сверхэкспрессия FGFR1, 2 или 3, определяемая по шкале 3+ или 4+ при гибридизации рибонуклеиновой кислоты (РНК) in-situ (анализ RNAScope)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

• Гистологически подтвержденный уротелиальный рак мочевого пузыря

  • Допускаются смешанные гистологии, если преобладающей гистологией является уротелиальная карцинома (>= 50%).
• Клиническая стадия заболевания T2-T4a, N0, M0 при трансуретральном удалении опухоли мочевого пузыря (TURBT) и визуализационных исследованиях (стадия II-IIIA согласно Американскому объединенному комитету по раку [AJCC] 2018)

• Отказаться или не иметь права на неоадъювантную химиотерапию на основе цисплатина по любому из следующих признаков:

  • Статус работоспособности ECOG (PS) > 1
  • Клиренс креатинина (рассчитанный или измеренный) < 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
  • Общие терминологические критерии для нежелательных явлений, версия 5.0 (CTCAE v 5.0), потеря слуха >= 2 степени
  • CTCAE v 5.0 степень >= 2 нейропатия
  • Класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > II сердечная дисфункция
• Лечение анти-PD-1/PD-L1 терапией немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря разрешено, если оно завершено > 3 месяцев до регистрации.

• Право на радикальную цистэктомию имеют следующие лица:

  • Готов и запланирован радикальная цистэктомия в соответствии с местными рекомендациями.
• Архивные образцы тканей должны представлять собой 30 неокрашенных слайдов. Если архивная ткань недоступна, пациенту необходимо пройти цистоскопию и биопсию. Образец опухоли должен содержать не менее 20% жизнеспособной опухоли.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке у женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась аменорея без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины в возрасте < 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона находится в постменопаузальном диапазоне для учреждения или они прошли хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины в возрасте >= 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных терапий, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была менопауза, вызванная химиотерапией с последние менструации > 1 года назад или была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
  • Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 100 дней после последней дозы исследуемой терапии. Субъекты женского пола, если они сексуально активны, должны согласиться использовать двойные методы контрацепции во время исследования и в течение как минимум 100 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
  • Женщины-участницы без детородного потенциала должны воздерживаться от сдачи ооцитов в ходе скрининга в течение 100 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) > 1500 на мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л
• Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, при условии, что МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах назначенной антикоагулянтной терапии.
• Сывороточный билирубин = < 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x институциональный верхний предел нормы
• Измеренный клиренс креатинина (Клиренс) > 30 мл/мин или расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или путем 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина

Критерий исключения:

• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель до приема первой дозы пробного лечения.
• Имеет уротелиальную карциному верхних путей.
• По гистологии имеет компонент мелкоклеточного рака.
• Доказательства измеримого узлового или метастатического заболевания
• Сопутствующая противораковая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство, иммунотерапия, биологическая терапия, гормональная терапия, исследовательская терапия, внутрипузырная терапия или эмболизация опухоли)
• Ранее получал системную химиотерапию по поводу мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в любой момент в истории болезни пациента.
• Участие в любом другом исследовании, в котором получение исследуемого исследуемого препарата или устройства произошло в течение 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы. Для регистрации исследуемых агентов с длительным периодом полувыведения (например, 5 дней и более) до наступления пятого периода полувыведения требуется одобрение медицинского наблюдателя.
• Ранее получал терапию анти-PD-1/PD-L1 или ингибитор FGFR по поводу MIBC, за исключением случаев, когда она применялась на более ранней стадии уротелиальной карциномы, такой как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC), и завершилась более чем за 3 месяца до регистрации.
• Перенес серьезную операцию и не восстановился должным образом от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала терапии.
• Имеет активное второе злокачественное новообразование, за исключением локализованного рака простаты низкого риска, находящегося в режиме «смотри и жди».
• Субъектам со злокачественными новообразованиями в анамнезе, прошедшим полное лечение, без признаков активного рака в течение 2 лет до включения в исследование, или субъектам с хирургически излеченными опухолями с низким риском рецидива разрешается включаться по усмотрению главного исследователя (ИП).

• Имеет активное заболевание сердца, определяемое как:

  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев после первого дня приема исследуемой терапии.
  • Нестабильные аритмии
  • Декомпенсированная сердечная недостаточность
  • Средний интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), > 470 мс (мужчины и женщины) (Примечание: если QTcF составляет > 470 мс на первой электрокардиографии [ЭКГ), необходимо выполнить в общей сложности 3 ЭКГ, разделенные >= 5 минутами. . Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет =< 470 мс, субъект соответствует критериям отбора в этом отношении.)
• Имеет какое-либо заболевание, которое может помешать пациенту пройти радикальную цистэктомию.
• Должно пройти как минимум 2 недели после приема высоких доз системных кортикостероидов; разрешено хроническое употребление стероидов в дозе до 10 мг преднизолона (или его эквивалента) в день.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения стероидами (суточная доза преднизолона или его эквивалента > 10 мг) или другими иммунодепрессантами, или любое состояние, которое, по мнению исследователя, исключает лечение дурвалумабом.
• Имеет в анамнезе или признаки интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или неинфекционного пневмонита.
• Имеет известный анамнез ВИЧ-1/2 с определяемой вирусной нагрузкой и/или количеством CD4 <300/мл в течение предыдущих 3 месяцев.
• Имеет обнаруживаемый вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с вирусной нагрузкой, если в анамнезе известен активный гепатит B или гепатит C.
• Анамнез и/или текущие данные о значительной эктопической минерализации/кальцификации, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард и легкие, за исключением кальцифицированных лимфатических узлов и бессимптомной коронарной кальцификации.
• Текущие признаки поражения/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/ленточную кератопатию, ссадину роговицы, воспаление/изъязвление, кератоконъюнктивит и т. д., подтвержденные офтальмологическим обследованием
• Иметь текущие данные об эндокринных изменениях гомеостаза кальция/фосфата (например, нарушения паращитовидной железы, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз), если они не контролируются должным образом.
• Принимали препараты, которые являются двойными индукторами или ингибиторами p-гликопротеина и сильными индукторами или ингибиторами CYP3A, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет другие сопутствующие медицинские или психиатрические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут затруднить интерпретацию исследования или помешать завершению процедуры исследования и последующим обследованиям.