Futibatinib i kombination med Durvalumab før cystektomi til behandling af muskelinvasiv blærekræftpatienter, der ikke er berettiget til cisplatin-baseret terapi

Inklusionskriterier:

• Kan give skriftligt informeret samtykke
• Kvinde eller mandlige forsøgspersoner >= 18 år
• FGFR1, 2 eller 3 overekspression som defineret ved en score på 3+ eller 4+ på ribonukleinsyre (RNA) in-situ hybridisering (RNAScope assay)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2

• Histologisk bekræftet urothelial carcinom i blæren

  • Blandede histologier er tilladt, hvis urothelial carcinom er den dominerende histologi (>= 50 %)
• Klinisk fase T2-T4a, N0, M0 sygdom ved trans urethral fjernelse af blæretumor (TURBT) og billeddannelsesundersøgelser (stadium II-IIIA pr. American Joint Committee on Cancer [AJCC] 2018)

• Afslå eller ikke kvalificeret til cisplatin-baseret neoadjuverende kemoterapi som defineret af et af følgende:

  • ECOG-ydeevnestatus (PS) > 1
  • Kreatininclearance (beregnet eller målt) < 60 ml/min målt med Cockcroft-Gault formlen
  • Fælles terminologikriterier for bivirkninger version 5.0 (CTCAE v 5.0) grad >= 2 høretab
  • CTCAE v 5.0 grad >= 2 neuropati
  • New York Heart Association (NYHA) klasse > II hjertedysfunktion
• Behandling med anti-PD-1/PD-L1 behandling for ikke-muskelinvasiv blærekræft er tilladt, hvis den er afsluttet > 3 måneder før registrering

• Berettiget til radikal cystektomi ved følgende:

  • Fit og planlagt til radikal cystektomi i henhold til lokale retningslinjer
• Indsendelse af arkivvæv skal være 30 ufarvede objektglas. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, skal patienten gennemgå cystoskopi og biopsi. Tumorprøven skal indeholde mindst 20 % levedygtig tumor

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller har gennemgået kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
  • Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien. Kvindelige forsøgspersoner skal, hvis de er seksuelt aktive, acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder under undersøgelsen og i en minimumsperiode på 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Kvindelige deltagere uden den fødedygtige alder bør afstå fra at donere oocytter fra screening gennem 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500 pr. mm^3
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L
• International normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre patienten får antikoagulerende behandling, forudsat at INR eller PTT er inden for det terapeutiske område for den tilsigtede antikoagulerende behandling
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Målt kreatininclearance (CL) > 30 mL/min eller beregnet kreatinin CL > 30 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

Ekskluderingskriterier:

• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har urothelialt karcinom i den øvre del af kanalen
• Har småcellet karcinomkomponent på histologi
• Bevis for målbar nodal eller metastatisk sygdom
• Samtidig kræftbehandling (f.eks. kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, undersøgelsesterapi, intravesikal terapi eller tumorembolisering)
• Modtaget tidligere systemisk kemoterapi for muskelinvasiv blærekræft på ethvert tidspunkt i patientens sygehistorie
• Deltagelse i enhver anden undersøgelse, hvor modtagelse af et forsøgsstudielægemiddel eller -udstyr fandt sted inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis. For forsøgsmidler med lang halveringstid (f.eks. 5 dage eller mere), kræver tilmelding før den femte halveringstid en medicinsk monitors godkendelse
• Har modtaget anti-PD-1/PD-L1-behandling eller FGFR-hæmmer tidligere for MIBC, undtagen hvis det er brugt i tidligere stadie af urothelial carcinom såsom non-muscle invasiv blærecancer (NMIBC) og afsluttet > 3 måneder før registrering
• Gennemgik en større operation og er ikke kommet sig tilstrækkeligt over interventionens toksicitet og/eller komplikationer før behandlingsstart
• Har en aktiv anden malignitet bortset fra lokaliseret prostatacancer med lav risiko på "se og vent"
• Forsøgspersoner med en anamnese med malignitet, der er blevet fuldstændig behandlet, uden tegn på aktiv cancer i 2 år før indskrivning, eller forsøgspersoner med kirurgisk helbredte tumorer med lav risiko for tilbagefald, får lov til at tilmelde sig efter principal investigator (PI's) skøn.

• Har aktiv hjertesygdom, defineret som:

  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 3 måneder efter den første dato for undersøgelsesbehandlingen
  • Ustabile arytmier
  • Dekompenseret hjertesvigt
  • Gennemsnitlig QT korrigeret med Fridericia-formlen (QTcF) > 470 msek (mænd og kvinder) (Bemærk: Hvis QTcF er > 470 msek i den første elektrokardiografi [EKG], skal der udføres i alt 3 EKG'er adskilt af >= 5 minutter . Hvis gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF er =< 470 msek, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.)
• Har enhver medicinsk tilstand, der kan forhindre patienten i at gennemgå radikal cystektomi
• Skal være mindst 2 uger ud over højdosis systemiske kortikosteroider; kronisk steroidbrug op til 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende) er tilladt
• Har aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling med steroider (> 10 mg daglige doser af prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive midler eller enhver tilstand, der efter investigators vurdering udelukker behandling med durvalumab
• Har en historie eller tegn på interstitiel lungesygdom (ILD) eller ikke-infektiøs pneumonitis
• Har en kendt historie med HIV-1/2 med påviselig viral belastning og/eller CD4-tal < 300/ml inden for de foregående 3 måneder
• Har påviselig hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) viral load polymerase-kædereaktion (PCR), hvis der er en kendt historie med aktiv hepatitis B eller hepatitis C
• Anamnese og/eller aktuelle tegn på signifikant ektopisk mineralisering/forkalkning, herunder men ikke begrænset til blødt væv, nyrer, tarme, myokardium og lunger, undtagen forkalkede lymfeknuder og asymptomatisk koronar forkalkning
• Aktuelle tegn på hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati, herunder men ikke begrænset til bulløs/båndkeratopati, hornhindeafskrabning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivitis osv., bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse
• Har aktuelle beviser for endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase (f.eks. parathyreoideasygdomme, anamnese med parathyreoidektomi, tumorlyse, tumoral calcinose), medmindre det er velkontrolleret
• Har brugt lægemidler, der er dobbelt p-glykoprotein og stærke CYP3A-inducere eller -hæmmere inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har andre samtidige medicinske eller psykiatriske tilstande, som efter investigators mening kan være tilbøjelige til at forvirre undersøgelsesfortolkning eller forhindre færdiggørelse af undersøgelsesproceduren og opfølgende undersøgelser