Futibatinib en combinación con Durvalumab antes de la cistectomía para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular que no son elegibles para el tratamiento con cisplatino

Criterios de inclusión:

• Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Sujetos femeninos o masculinos >= 18 años
• Sobreexpresión de FGFR1, 2 o 3 definida por una puntuación de 3+ o 4+ en la hibridación in situ de ácido ribonucleico (ARN) (ensayo ARNScope)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2

• Carcinoma urotelial de vejiga confirmado histológicamente

  • Se permiten histologías mixtas si el carcinoma urotelial es la histología predominante (>= 50%)
• Enfermedad en estadio clínico T2-T4a, N0, M0 mediante extirpación transuretral del tumor de vejiga (TURBT) y estudios de imágenes (estadio II-IIIA según el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC] 2018)

• Rechazar o no ser elegible para quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino según lo definido por cualquiera de los siguientes:

  • Estado funcional ECOG (PS) > 1
  • Aclaramiento de creatinina (calculado o medido) < 60 ml/min según lo medido por la fórmula de Cockcroft-Gault
  • Criterios terminológicos comunes para eventos adversos versión 5.0 (CTCAE v 5.0) grado >= 2 pérdida auditiva
  • CTCAE v 5.0 grado >= 2 neuropatía
  • Disfunción cardíaca clase > II de la New York Heart Association (NYHA)
• Se permite el tratamiento con terapia anti-PD-1/PD-L1 para el cáncer de vejiga no músculo invasivo si se completa > 3 meses antes del registro.

• Elegible para cistectomía radical por lo siguiente:

  • Apto y planificado para cistectomía radical según las directrices locales.
• El envío de tejidos de archivo debe contener 30 diapositivas sin teñir. Si no se dispone de tejido de archivo, el paciente debe someterse a una cistoscopia y una biopsia. La muestra de tumor debe contener al menos un 20% de tumor viable.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero o orina negativa para pacientes femeninas premenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

  • Las mujeres < 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y folículo estimulante en el rango posmenopáusico de la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace > 1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
  • Los sujetos masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 100 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Las mujeres, si son sexualmente activas, deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos duales durante el estudio y durante un período mínimo de 100 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Las mujeres participantes sin capacidad fértil deben abstenerse de donar ovocitos durante el cribado hasta 100 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 × límite superior normal (LSN), a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el INR o PTT esté dentro del rango terapéutico de la terapia anticoagulante prevista.
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal institucional
• Aclaramiento de creatinina (CL) medido > 30 ml/min o CL de creatinina calculado > 30 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina

Criterio de exclusión:

• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente en investigación o utiliza un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene carcinoma urotelial del tracto superior.
• Tiene componente de carcinoma de células pequeñas en la histología.
• Evidencia de enfermedad ganglionar o metastásica mensurable
• Terapia anticancerígena concurrente (p. ej., quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia en investigación, terapia intravesical o embolización tumoral)
• Recibió quimioterapia sistémica previa para el cáncer de vejiga con invasión muscular en cualquier momento del historial médico del paciente.
• Participación en cualquier otro estudio en el que la recepción de un fármaco o dispositivo del estudio de investigación se haya producido dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis. Para agentes en investigación con vidas medias largas (por ejemplo, 5 días o más), la inscripción antes de la quinta vida media requiere la aprobación del monitor médico.
• Ha recibido terapia anti-PD-1/PD-L1 o inhibidor de FGFR anteriormente para MIBC, excepto si se usa en carcinoma urotelial en estadio más temprano, como cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC), y se completó > 3 meses antes del registro.
• Se sometió a una cirugía mayor y no se recuperó adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una segunda neoplasia maligna activa excepto el cáncer de próstata localizado de bajo riesgo en "observar y esperar"
• Los sujetos con antecedentes de malignidad que hayan sido tratados completamente, sin evidencia de cáncer activo durante los 2 años anteriores a la inscripción, o sujetos con tumores curados quirúrgicamente con un bajo riesgo de recurrencia, pueden inscribirse a discreción del investigador principal (PI).

• Tiene una enfermedad cardíaca activa, definida como:

  • Infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 3 meses posteriores a la primera fecha de la terapia del estudio
  • Arritmias inestables
  • Insuficiencia cardíaca descompensada
  • QT promedio corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (hombres y mujeres) (Nota: Si el QTcF es > 470 mseg en el primer electrocardiograma [ECG], se deben realizar un total de 3 ECG separados por >= 5 minutos . Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF es =< 470 ms, el sujeto cumple con la elegibilidad en este sentido).
• Tiene alguna condición médica que pueda impedir que el paciente se someta a una cistectomía radical.
• Deben transcurrir al menos 2 semanas después de las dosis altas de corticosteroides sistémicos; Se permite el uso crónico de esteroides hasta 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico con esteroides (dosis diarias > 10 mg de prednisona o equivalente) u otros agentes inmunosupresores o cualquier condición que, a juicio del investigador, impida el tratamiento con durvalumab.
• Tiene antecedentes o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis no infecciosa
• Tiene antecedentes conocidos de VIH-1/2 con carga viral detectable y/o recuento de CD4 < 300/ml en los 3 meses anteriores
• Tiene carga viral detectable del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) si hay antecedentes conocidos de hepatitis B o hepatitis C activa.
• Antecedentes y/o evidencia actual de mineralización/calcificación ectópica significativa, incluidos, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, los intestinos, el miocardio y los pulmones, excepto los ganglios linfáticos calcificados y la calcificación coronaria asintomática.
• Evidencia actual de trastorno/queratopatía corneal o retiniana que incluye, entre otros, queratopatía ampollosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración, queratoconjuntivitis, etc., confirmada mediante examen oftalmológico.
• Tener evidencia actual de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato (p. ej., trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral) a menos que estén bien controlados.
• Ha usado medicamentos que son inductores o inhibidores potentes de la glicoproteína p dual y de CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Tiene otras condiciones médicas o psiquiátricas concurrentes que, en opinión del investigador, pueden confundir la interpretación del estudio o impedir la finalización del procedimiento del estudio y los exámenes de seguimiento.