Sécurité et efficacité des MSC-EV dans la prévention du trouble borderline chez les nourrissons extrêmement prématurés (EVENEW)
Essai clinique de phase I à un seul bras, à dose croissante et de phase II en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, visant à déterminer la dose, évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'administration intratrachéale de vésicules extracellulaires allogéniques dérivées de cellules mésenchymateuses du cordon ombilical dans la prévention de la dysplasie broncho-pulmonaire chez les nouveau-nés extrêmement prématurés
L'essai de phase 1/2 vise à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'EXOB-001 constitué de vésicules extracellulaires dérivées de cellules stromales mésenchymateuses du cordon ombilical dans la prévention de la dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) chez les nouveau-nés extrêmement prématurés. La population étudiée comprend les bébés nés entre 23 et 28 (27 + 6 jours) semaines d'âge gestationnel et pesant entre 500 g et 1 500 g. Trente-six sujets recevront une ou trois administrations des trois doses d'EXOB-001 par voie endotrachéale en phase 1. En phase 2, deux dosages basés sur les résultats de la phase 1 seront sélectionnés et un total de 203 sujets seront randomisés pour recevoir soit EXOB-001, soit un placebo (solution saline).
Les nourrissons seront suivis jusqu'à 2 ans d'âge corrigé (fin d'étude).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) est une maladie respiratoire multifactorielle chronique grave qui touche les nourrissons extrêmement prématurés et constitue la conséquence la plus courante et la plus grave d'une naissance prématurée. Le trouble borderline est associé à une alvéolarisation et à un développement microvasculaire perturbés, entraînant des échanges gazeux et une mécanique pulmonaire anormales. Le trouble borderline a une étiologie multifactorielle, avec des mécanismes pré-, péri- et postnatals provoquant une inflammation et des blessures et entraînant une perturbation du développement du poumon avec l'apparition d'un mécanisme de réparation aberrant.
EXOB-001 consiste en une population d'EV de moins de 0,22 μm de diamètre, contenant des protéines et des acides nucléiques, enfermés dans une double couche de phospholipides avec des protéines intégrales et liées à la surface comme composants principaux. Les véhicules électriques exercent une activité anti-inflammatoire et immunomodulatrice en réduisant la libération de cytokines pro-inflammatoires et en réduisant le recrutement de cellules immunitaires dans les poumons. Les preuves actuelles montrent que les EV peuvent moduler le phénotype des macrophages, ce qui est pertinent pour le trouble borderline, en raison du rôle que jouent les macrophages dans sa pathogenèse.
Deux cent soixante-cinq (265), 40 en phase 1 (pour atteindre 36 sujets évaluables) + 225 en phase 2 (pour atteindre 203 sujets évaluables), nourrissons extrêmement prématurés à risque de développer un trouble borderline avec 23 semaines jusqu'à 28 (27 semaines +6 jours) semaines d'âge gestationnel et poids de naissance compris entre 500 g et 1 500 g et intubation endotrachéale entre le jour 3 et le jour 10 postnatals sous ventilation mécanique avec FiO2 > 25 %.
La phase 1 débutera avec des cohortes avec une seule administration commençant par une faible dose jusqu'à une dose élevée, puis commencera l'escalade des cohortes avec 3 administrations commençant par une faible dose jusqu'à une dose élevée. Dans le cas de 3 administrations endotrachéales, il y aura un intervalle de 24 heures entre les administrations (la durée maximale du traitement par EXOB-001 sera de 48 heures).
La phase 2 comprend 2 groupes avec des niveaux de dosage et un schéma thérapeutique sélectionnés d'EXOB-001 sur la base des résultats intermédiaires de la phase 1. Les sujets seront randomisés (2:2:1) pour recevoir soit EXOB-001, soit un placebo (solution saline).
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Beatrice De Vos, M.D., Ph.D.
- Numéro de téléphone: +32 478 88 26 57
- E-mail: b.devos@exobio.be
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Lorine Preud'homme, M.Sc.
- Numéro de téléphone: +32 468 07 40 71
- E-mail: l.preudhomme@exobio.be
Lieux d'étude
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Brussels, Belgique, 1200
- Pas encore de recrutement
- Cliniques Universitaires Saint-Luc (UCLouvain)
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Contact:
- Olivier Danhaive, M.D.
- Numéro de téléphone: +32 2 764 79 00
- E-mail: olivier.danhaive@saintluc.uclouvain.be
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Chercheur principal:
- Olivier Danhaive, M.D.
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Charleroi, Belgique, 6000
- Pas encore de recrutement
- ISPPC CHU Charleroi
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Contact:
- Serge Vanden Eijnden, M.D.
- Numéro de téléphone: +32 7 192 12 43
- E-mail: serge.vandeneijnden@chu-charleroi.be
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Chercheur principal:
- Serge Vanden Eijnden, M.D.
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Liège, Belgique, 4000
- Pas encore de recrutement
- Clinique CHC MontLégia
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Contact:
- Pierre Maton, M.D.
- Numéro de téléphone: +32 4 355 56 17
- E-mail: pierre.maton@chc.be
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Chercheur principal:
- Pierre Maton, M.D.
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Florence, Italie
- Pas encore de recrutement
- Aou Careggi
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Contact:
- Carlo Dani, M.D.
- Numéro de téléphone: +39 055 7948421
- E-mail: carlo.dani@unifi.it
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Chercheur principal:
- Carlo Dani, M.D.
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Genova, Italie
- Pas encore de recrutement
- IRCCS Instituto Giannina Gaslini
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Contact:
- Giorgia Brigati, M.D.
- Numéro de téléphone: +39 010 56362218
- E-mail: giorgiabrigati@gaslini.org
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Chercheur principal:
- Giorgia Brigati, M.D.
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Milan, Italie
- Pas encore de recrutement
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Contact:
- Anna Lavizzari, M.D.
- E-mail: anna.lavizzari@policlinico.mi.it
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Contact:
- Numéro de téléphone: +39 025 5032907
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Chercheur principal:
- Anna Lavizzari, M.D.
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Modena, Italie
- Pas encore de recrutement
- AOU Policlinico di Modena
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Contact:
- Alberto Berardi, M.D.
- Numéro de téléphone: +39 333 1053301
- E-mail: alberto.berardi@unimore.it
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Chercheur principal:
- Alberto Berardi, M.D.
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Padua, Italie, 35128
- Recrutement
- Unità di Fase I della UOC Terapia Intensiva e Patologia Neonatale, Assistenza Neonatale (TINI) dell'Azienda Ospedale Università di Padova
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Contact:
- Eugenio Baraldi, Prof
- Numéro de téléphone: +39 049 8213578
- E-mail: eugenio.baraldi@unipd.it
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Chercheur principal:
- Eugenio Baraldi, Prof
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- De la naissance jusqu'à l'âge chronologique de 10 jours.
- De 23 semaines à 28 semaines (27 semaines + 6 jours) d'âge gestationnel à la naissance.
- Poids à la naissance ≥ 500g mais ≤1500g.
- Intubé par voie endotrachéale et recevant une ventilation mécanique avec une FiO2 > 25 % à tout moment entre 3 et 10 jours après la naissance ou nécessitant une réintubation en raison de complications respiratoires, - Ne devrait pas être extubé dans les 24/48 heures suivant l'inscription.
- Consentement éclairé écrit des parents/représentant légalement désigné.
Critère d'exclusion:
- Administration du surfactant moins de 24 heures avant la (première) administration d'IMP.
- Présente une malformation cardiaque congénitale, à l'exception d'une persistance du canal artériel (PDA), d'une communication interauriculaire ou d'une communication interventriculaire restrictive petite/modérée.
- Présente une malformation grave du poumon, telle qu'une hypoplasie/aplasie pulmonaire, une hernie diaphragmatique congénitale ou toute autre anomalie pulmonaire congénitale.
- Être traité avec de l'oxyde nitrique inhalé.
- Présente une anomalie chromosomique connue (par exemple, trisomie 18, trisomie 13 ou trisomie 21) ou une malformation congénitale grave (par exemple, hydrocéphalie et encéphalocèle, fistule trachée-œsophagienne, anomalies de la paroi abdominale et anomalies rénales majeures).
- A eu une maladie infectieuse congénitale grave connue (c'est-à-dire herpès, toxoplasmose, rubéole, syphilis, virus de l'immunodéficience humaine, cytomégalovirus, etc.).
- Infection systémique active, sepsis sévère ou choc septique lors du dépistage jusqu'au départ (phase I) ou à la randomisation (phase II).
- A subi une intervention chirurgicale (nécessitant une admission en salle d'opération) dans les 72 heures précédant la référence (phase I)/randomisation (phase II) ou qui devrait subir une intervention chirurgicale (nécessitant une admission en salle d'opération) dans les 72 heures précédant ou suivant ligne de base (phase I)/randomisation (phase II).
- A eu une hémorragie intraventriculaire (IVH) de grade 3 ou 4.
- A une hémorragie pulmonaire active.
- A une leucomalacie périventriculaire (PVL).
- Le sujet participe actuellement à toute autre étude clinique interventionnelle.
- Le sujet est, de l'avis de l'enquêteur, si malade que la mort est inévitable ou est considérée comme inappropriée pour l'étude, comme un nourrisson qui a reçu des compressions thoraciques et/ou une administration d'adrénaline pendant la stabilisation en salle d'accouchement et pour quelque raison que ce soit. ) autres que ceux énumérés ci-dessus.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: EXOB-001 (Phase 1)
EXOB-001 sera administré par voie endotrachéale chez un nouveau-né déjà intubé.
EXOB-001 sera administré en trois niveaux de dose (faible dose, dose moyenne et dose élevée) avec une ou trois administrations.
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L'administration endotrachéale peut se faire soit par instillation de sonde endotrachéale à l'aide d'un cathéter à 5 extrémités françaises, soit par instillation de sonde endotrachéale en utilisant la lumière secondaire d'une sonde endotrachéale à double lumière. La dose est adaptée au poids corporel et l'administration endotrachéale sera réalisée chez un nouveau-né déjà intubé.
Autres noms:
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Expérimental: Groupe actif 1 EXOB-001 (Phase 2)
Dans la phase 2, le groupe actif 1 consiste à administrer la première (sur deux) des doses/schémas thérapeutiques sélectionnés les plus sûrs d'EXOB-001 sur la base des résultats intermédiaires de la phase 1.
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L'administration endotrachéale peut se faire soit par instillation de sonde endotrachéale à l'aide d'un cathéter à 5 extrémités françaises, soit par instillation de sonde endotrachéale en utilisant la lumière secondaire d'une sonde endotrachéale à double lumière. La dose est adaptée au poids corporel et l'administration endotrachéale sera réalisée chez un nouveau-né déjà intubé.
Autres noms:
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Expérimental: Groupe actif 2 EXOB-001 (Phase 2)
Dans la phase 2, le groupe actif 2 consiste à administrer la deuxième (sur deux) de la dose/du schéma thérapeutique sélectionné le plus sûr d'EXOB-001 sur la base des résultats intermédiaires de la phase 1.
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L'administration endotrachéale peut se faire soit par instillation de sonde endotrachéale à l'aide d'un cathéter à 5 extrémités françaises, soit par instillation de sonde endotrachéale en utilisant la lumière secondaire d'une sonde endotrachéale à double lumière. La dose est adaptée au poids corporel et l'administration endotrachéale sera réalisée chez un nouveau-né déjà intubé.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo (Phase 2)
En phase 2, la solution saline pour perfusion est utilisée comme placebo.
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L'administration endotrachéale peut se faire soit par instillation de sonde endotrachéale à l'aide d'un cathéter à 5 extrémités françaises, soit par instillation de sonde endotrachéale en utilisant la lumière secondaire d'une sonde endotrachéale à double lumière. La dose est adaptée au poids corporel et l'administration endotrachéale sera réalisée chez un nouveau-né déjà intubé.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de sujets présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (phase 1)
Délai: De l'administration d'EXOB-001 jusqu'à 36 semaines d'âge post-menstruel (PMA)
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La proportion de sujets présentant une sécurité aiguë et à court terme de l'administration intratrachéale d'EXOB-001 (dose unique ou doses multiples à différents niveaux de dose).
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De l'administration d'EXOB-001 jusqu'à 36 semaines d'âge post-menstruel (PMA)
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Nombre de sujets avec un taux d'incidence du trouble borderline de grade II-III par groupe (phase 2).
Délai: 36 semaines PMA
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Taux d'incidence du trouble borderline de grade II-III par groupe évalué à 36 semaines de PMA.
La gravité du trouble borderline est évaluée selon la définition modifiée du classement de gravité du NICHD (Grade I à IIIA).
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36 semaines PMA
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de la sécurité à moyen terme d'EXOB-001 (phase 1/2)
Délai: De l’administration d’EXOB-001 à la sortie de l’hôpital (entre 36 et 40 semaines PMA)
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La proportion de sujets présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) depuis l'administration d'EXOB-001 jusqu'à la sortie de l'hôpital
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De l’administration d’EXOB-001 à la sortie de l’hôpital (entre 36 et 40 semaines PMA)
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Nombre de sujets présentant une toxicité dose-limitante (DLT) (phase 1)
Délai: 6 heures et 24 heures après l'administration d'EXOB-001
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Le DLT est mesuré comme :
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6 heures et 24 heures après l'administration d'EXOB-001
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Nombre de sujets ayant besoin d'oxygène et de ventilation pour l'incidence du trouble borderline (phase 1/2)
Délai: Âge chronologique 28 jours, 36 semaines PMA, 40 semaines PMA
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Le nombre de sujets nécessitant une assistance en oxygène et en ventilation.
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Âge chronologique 28 jours, 36 semaines PMA, 40 semaines PMA
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Évaluation des marqueurs immunitaires (phase 2)
Délai: Base de référence (avant l'administration d'EXOB-001), ligne de base + 24 heures avant l'administration d'EXOB-001, ligne de base + 72 heures si le sujet est toujours intubé
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Pour tester les marqueurs immunitaires dans le liquide d'aspiration trachéale.
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Base de référence (avant l'administration d'EXOB-001), ligne de base + 24 heures avant l'administration d'EXOB-001, ligne de base + 72 heures si le sujet est toujours intubé
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Évaluation de l'incidence et de la gravité du trouble borderline (phase 1/2)
Délai: 28 jours d'âge chronologique, 36 semaines PMA et 40 semaines PMA
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Le nombre de cas et la gravité du trouble borderline ont été mesurés selon différentes définitions (classement de gravité modifié du NICHD (Grade I à IIIA), Jobe et Bancalari 2001 et Isayama 2017).
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28 jours d'âge chronologique, 36 semaines PMA et 40 semaines PMA
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Évaluation de la sécurité (phase 1/2)
Délai: De l'inscription à 2 ans d'âge corrigé (fin d'études)
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Tous les événements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG) (y compris les cas mortels), liés ou non.
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De l'inscription à 2 ans d'âge corrigé (fin d'études)
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Évaluation du score échographique pulmonaire (phase 1/2)
Délai: De la ligne de base à 2 ans d'âge corrigé (fin de l'étude)
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Le score d'échographie pulmonaire (LUS) vise à évaluer le développement pulmonaire dans tous les groupes par échographie pulmonaire à différents moments. Chaque poumon est divisé en 3 zones (antérieure supérieure, antérieure inférieure, latérale), et chaque zone sera évaluée en attribuant une valeur allant de 0 à 3 à chaque zone, avec une valeur globale conséquente comprise entre 0 et 18 chez tous les nourrissons scannés. sur le thorax antérieur et postérieur, ainsi qu'un autre score (appelé score échographique pulmonaire étendu ou eLUS) chez les nourrissons scannés postérieurement compris entre 0 et 30. Les scores échographiques pulmonaires ont été attribués comme suit :
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De la ligne de base à 2 ans d'âge corrigé (fin de l'étude)
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Nombre de sujets présentant des complications de prématurité (phase 1/2)
Délai: De la ligne de base à 2 ans d'âge corrigé (fin de l'étude)
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Évaluer toutes les complications connues de la prématurité, les traitements/procédures/thérapies concomitantes dans tous les groupes.
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De la ligne de base à 2 ans d'âge corrigé (fin de l'étude)
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Évaluation de la morbidité respiratoire (phase 1/2)
Délai: De la sortie d'hôpital à 2 ans d'âge corrigé (fin d'études)
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Évaluer la morbidité respiratoire à l'aide du questionnaire sur les symptômes respiratoires de Liverpool dans tous les groupes à différents moments. Les parents sont invités à prendre en compte les symptômes respiratoires au cours des 3 derniers mois, avec des questions notées sur une échelle de Likert en cinq points allant de « pas du tout » (score 0) à « tous les jours » (score 4). Un score pour chaque domaine et le questionnaire complet est calculé. |
De la sortie d'hôpital à 2 ans d'âge corrigé (fin d'études)
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Évaluation du neurodéveloppement (phase 1/2)
Délai: De la sortie d'hôpital à 2 ans d'âge corrigé (fin d'études)
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Évaluer l'état neurodéveloppemental par le questionnaire ASQ3 dans tous les groupes avec des questionnaires spécifiques à l'âge à différents moments. Le développement neurologique sera évalué selon cinq domaines : communication, motricité globale, motricité fine, résolution de problèmes et personnel-social. Les parents rempliront chaque rubrique et indiqueront si le bébé fait l'activité régulièrement (10 points), parfois (5 points) ou pas encore (0 point). Le score total de chaque domaine de développement est comparé aux seuils de domaine. |
De la sortie d'hôpital à 2 ans d'âge corrigé (fin d'études)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Beatrice De Vos, M.D., Ph.D., EXO Biologics SA
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- EVENEW
- 2022-500293-34 (Numéro EudraCT)
- U1111-1291-0283 (Autre identifiant: Universal Trial Number)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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