PAS-004 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences, interdictions et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Le patient a été informé verbalement et par écrit des objectifs de l'étude clinique, des méthodes, des bénéfices attendus, des risques potentiels et de l'inconfort auquel il peut être exposé et a donné son consentement écrit à participer à l'étude avant le début de l'étude. début et toute procédure liée aux études.
3. Le patient doit être âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
4. Le patient doit être capable d'avaler des médicaments par voie orale.

5. Patient présentant des tumeurs solides avancées entraînées par la voie de la protéine kinase activée par un mitogène (MAPK) diagnostiquées histologiquement ou cytologiquement et présentant toutes les caractéristiques suivantes :

   1. La tumeur ne peut pas être réséquée chirurgicalement
   2. Le patient a échoué ou n’est pas éligible au traitement standard
   3. Le patient ne dispose d’aucune option de traitement présentant un bénéfice clinique connu
   4. Preuve documentée de mutations du virus du sarcome du rat (RAS), de la neurofibromatose de type I (NF1) et/ou du fibrosarcome rapidement accéléré (RAF). Les patients présentant des mutations RAF doivent avoir préalablement échoué à l'inhibition de l'homologue B de l'oncogène viral du sarcome murin v-Raf (BRAF) / MEK.
6. Avant l'inscription, les patients doivent accepter de fournir du tissu tumoral par biopsie (coupe en paraffine ou échantillons de tissus frais) qui sera envoyé pour analyse pour confirmer l'éligibilité, si aucune donnée de test génétique ou un échantillon de tissu tumoral adéquat n'est disponible dans les 12 mois précédant à la signature ICF.
7. Le patient doit avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Annexe B).
8. Le patient doit avoir une espérance de vie estimée à au moins 12 semaines de l'avis de l'enquêteur au moment du consentement éclairé.

9. Le patient doit avoir une fonction organique adéquate au moment du dépistage, comme l'indiquent les plages de valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure normale (LSN) (la bilirubine totale sérique peut être ≤ 3,0 × LSN si les patients souffrent d'hémolyse ou de maladies hémolytiques congénitales)
   2. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
   3. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
   4. Albumine ≥2 mg/dL
   5. Clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min (telle que calculée selon Cockcroft-Gault)
   6. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×109/L
   7. Plaquettes ≥ 100×109/L
   8. Hémoglobine ≥ 90 g/L (Remarque : les critères doivent être remplis sans transfusion dans les 2 semaines suivant l'obtention de l'échantillon)
10. Le patient doit accepter de maintenir l'abstinence (pas de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une forme de contraception très efficace pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'IP. Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant qu'ils reçoivent une IP et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'IP.

Critère d'exclusion:

1. Participation à un autre essai clinique thérapeutique dans les 4 semaines suivant l'inscription.
2. Avoir reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une intervention chirurgicale majeure, une thérapie ciblée, immunothérapie ou autre traitement antitumoral dans les 4 semaines suivant l'inscription.

3. Métastases connues ou actives du système nerveux central.

   1. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ≤ 30 mm qui sont asymptomatiques, ne présentent pas d'œdème significatif et ne nécessitent pas de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques sont éligibles après discussion avec le moniteur médical.
   2. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables après le traitement et sans signe de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose d'administration IP et n'utilisent pas de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'administration IP.
   3. Les patients atteints d'une maladie leptoméningée confirmée doivent être exclus.
4. Toxicité non résolue d'un traitement antitumoral antérieur défini comme EI > Grade 2 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0, sauf pour l'alopécie ; Les EI de neurotoxicité des patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure doivent être restaurés au grade 2 ou inférieur. Les patients présentant des saignements ≥ Grade 3 dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement à l'étude doivent être exclus.
5. Pris un médicament qui est un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 (CYP3A) dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude.
6. Prise d'un médicament prolongeant l'intervalle QT (QTc) corrigé dans les 7 jours suivant le début ou plus si la demi-vie du médicament prolongeant l'intervalle QTc est telle que le médicament n'est pas éliminé de l'organisme dans les 7 jours (5 demi-vies) suivant le début de l'étude dosage thérapeutique.
7. Dysphagie active, maladie du système digestif, syndrome de malabsorption ou autres conditions affectant l'absorption du PAS-004.
8. Sténose veineuse rétinienne antérieure ou actuelle, décollement de rétine, occlusion de la veine centrale rétinienne ou glaucome.
9. Pneumonie interstitielle active, y compris pneumopathie radique cliniquement significative.

10. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque indiquée par :

    1. Intervalle QTc moyen > 470 ms calculé selon la formule QTc de l'instrument du centre de recherche où les mesures d'électrocardiogramme (ECG) sont effectuées.
    2. Insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 3 selon les directives de la New York Heart Association (NYHA).
    3. Arythmies cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, des anomalies complètes de conduction de la branche gauche et un bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré.
11. Patientes enceintes ou allaitantes.
12. Allergie ou hypersensibilité connue au produit expérimental (IP), y compris les excipients, ou antécédents de réaction indésirable grave à tout médicament, ou sensibilité aux composants de l'IP.
13. Infections bactériennes, fongiques ou virales cliniquement actives, hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B positif et ADN du virus de l'hépatite B supérieur à 1 000 UI/ml) ou hépatite C (ARN du virus de l'hépatite C positif), infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH positif).