PAS-004 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę, która obejmuje przestrzeganie wymogów, zakazów i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF).
2. Pacjent został poinformowany ustnie i pisemnie o celach badania klinicznego, metodach, przewidywanych korzyściach, potencjalnym ryzyku i dyskomforcie, na jakie może być narażony oraz wyraził pisemną zgodę na udział w badaniu przed badaniem rozpoczęcia i wszelkich procedur związanych z badaniem.
3. W chwili podpisywania umowy ICF pacjent musi mieć ukończone 18 lat.
4. Pacjent musi mieć możliwość połknięcia leków doustnych.

5. Pacjent z histologicznie lub cytologicznie rozpoznanym szlakiem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) napędzanym zaawansowanymi guzami litymi, posiadającymi wszystkie poniższe cechy:

   1. Guza nie można wyciąć chirurgicznie
   2. Pacjent nie powiódł się lub nie kwalifikuje się do standardowej terapii
   3. Pacjent nie ma dostępnych opcji leczenia o znanych korzyściach klinicznych
   4. Udokumentowane dowody na obecność wirusa mięsaka szczurów (RAS), nerwiakowłókniakowatości typu I (NF1) i/lub mutacji szybko przyspieszonego włókniakomięsaka (RAF). U pacjentów z mutacjami RAF musiało wcześniej wystąpić niepowodzenie hamowania onkogenu wirusa mięsaka mysiego B (BRAF) / MEK v-Raf.
6. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie tkanki nowotworowej w drodze biopsji (skrawek parafinowy lub próbki świeżych tkanek), która zostanie przesłana do analizy w celu potwierdzenia kwalifikowalności, jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy poprzedzających nie są dostępne żadne dane z badań genetycznych ani odpowiednia próbka tkanki nowotworowej. do podpisu ICF.
7. Pacjent musi mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1 (Załącznik B).
8. W opinii Badacza w chwili wyrażania świadomej zgody oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić co najmniej 12 tygodni.

9. Podczas badania przesiewowego pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów, jak wskazują następujące zakresy wartości laboratoryjnych:

   1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (bilirubina całkowita w surowicy może wynosić ≤ 3,0 × GGN w przypadku pacjentów z hemolizą lub wrodzonymi chorobami hemolitycznymi)
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN lub 5 × GGN u pacjenta z przerzutami do wątroby
   3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN lub 5 × GGN u pacjenta z przerzutami do wątroby
   4. Albumina ≥2 mg/dL
   5. Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min (obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta)
   6. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l
   7. Płytki krwi ≥ 100×109/l
   8. Hemoglobina ≥ 90 g/L (Uwaga: kryteria muszą zostać spełnione bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki)
10. Pacjentka musi zgodzić się na utrzymanie abstynencji (żadnego stosunku heteroseksualnego) lub stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji podczas leczenia objętego badaniem i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki IP. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia podczas przyjmowania IP i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce IP.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w kolejnym terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
2. Po przejściu chemioterapii, radioterapii, poważnej operacji, terapii celowanej, immunoterapii lub innego leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 4 tygodni od włączenia.

3. Znane lub aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.

   1. Do badania kwalifikują się pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu ≤ 30 mm, które są bezobjawowe, nie mają znacznych obrzęków i nie wymagają stosowania sterydów ani leków przeciwpadaczkowych, po konsultacji z Medical Monitor.
   2. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem, że stan ich zdrowia jest stabilny po leczeniu i nie ma dowodów na progresję w badaniu obrazowym przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki dootrzewnowej i nie stosują kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed podaniem dootrzewnowym.
   3. Należy wykluczyć pacjentów z potwierdzoną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych.
4. Nierozwiązana toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowana jako AE > stopnia 2 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia; Neurotoksyczność AE u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię, należy przywrócić do stopnia 2. lub niższego. Należy wykluczyć pacjentów, u których wystąpiło krwawienie ≥ 3. stopnia w ciągu 4 tygodni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku.
5. Przyjmował lek będący silnym inhibitorem lub induktorem cytochromu P450 (CYP3A) w ciągu 14 dni od rozpoczęcia dawkowania badanego leku.
6. Przyjmowanie skorygowanego leku wydłużającego odstęp QT (QTc) w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badania lub dłużej, jeśli okres półtrwania leku wydłużającego QTc jest taki, że lek nie jest usuwany z organizmu w ciągu 7 dni (5 okresów półtrwania) od rozpoczęcia badania dawkowanie terapeutyczne.
7. Aktywna dysfagia, choroba układu pokarmowego, zespół złego wchłaniania lub inne stany wpływające na wchłanianie PAS-004.
8. Przebyte lub obecne zwężenie żył siatkówki, odwarstwienie siatkówki, niedrożność żyły centralnej siatkówki lub jaskra.
9. Aktywne śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym klinicznie istotne popromienne zapalenie płuc.

10. Upośledzona czynność serca lub choroba serca, na co wskazuje:

    1. Średni odstęp QTc > 470 ms obliczony zgodnie ze wzorem QTc przyrządu w ośrodku badawczym, w którym wykonywane są pomiary elektrokardiogramu (EKG).
    2. Zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥ 3. zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA).
    3. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu, w tym między innymi całkowite zaburzenia przewodzenia w lewej odnodze pęczka Hisa i blok przedsionkowo-komorowy II stopnia.
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
12. Znana alergia lub nadwrażliwość na badany produkt (IP), w tym na substancje pomocnicze, lub historia poważnych reakcji niepożądanych na jakikolwiek lek, lub wrażliwość na składniki IP.
13. Klinicznie aktywne zakażenia bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B powyżej 1000 j.m./ml) lub zapalenie wątroby C (dodatni wynik pod względem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C), zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV dodatni).