PAS-004 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos, proibições e restrições listadas no formulário de consentimento informado (CIF).
2. O paciente foi informado verbalmente e por escrito sobre os objetivos do estudo clínico, os métodos, os benefícios previstos, os riscos potenciais e o desconforto a que pode ser exposto e deu consentimento por escrito para a participação no estudo antes do estudo início e qualquer procedimento relacionado ao estudo.
3. O paciente deve ter pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
4. O paciente deve ser capaz de engolir medicação oral.

5. Paciente com tumores sólidos avançados conduzidos pela via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) diagnosticada histologicamente ou citologicamente com todas as seguintes características:

   1. O tumor não pode ser ressecado cirurgicamente
   2. O paciente falhou ou não é elegível para terapia padrão de cuidados
   3. O paciente não tem opções de tratamento disponíveis com benefício clínico conhecido
   4. Evidência documentada de mutações no vírus do sarcoma de rato (RAS), neurofibromatose tipo I (NF1) e/ou fibrossarcoma rapidamente acelerado (RAF). Pacientes com mutações RAF devem ter falhado anteriormente na inibição do homólogo B do oncogene viral do sarcoma murino v-Raf (BRAF) / MEK.
6. Antes da inscrição, os pacientes devem concordar em fornecer tecido tumoral por meio de biópsia (seção de parafina ou amostras de tecido fresco) que será enviada para análise para confirmar a elegibilidade, se nenhum dado de teste genético ou uma amostra adequada de tecido tumoral estiver disponível nos 12 meses anteriores à assinatura do TCLE.
7. O paciente deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Apêndice B).
8. O paciente deve ter uma expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas na opinião do Investigador no momento do consentimento informado.

9. O paciente deve ter função orgânica adequada na triagem, conforme indicado pelas seguintes faixas de valores laboratoriais:

   1. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × limite superior normal (LSN) (a bilirrubina sérica total pode ser ≤ 3,0 × LSN se os pacientes apresentarem hemólise ou doenças hemolíticas congênitas)
   2. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou 5 × LSN para paciente com metástases hepáticas
   3. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou 5 × LSN para paciente com metástases hepáticas
   4. Albumina ≥2 mg/dL
   5. Depuração de creatinina ≥ 45 mL/min (conforme calculado por Cockcroft-Gault)
   6. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L
   7. Plaquetas ≥ 100×109/L
   8. Hemoglobina ≥ 90 g/L (Observação: os critérios devem ser atendidos sem transfusão dentro de 2 semanas após a obtenção da amostra)
10. O paciente deve concordar em manter a abstinência (sem relações heterossexuais) ou usar uma forma altamente eficaz de contracepção durante o tratamento do estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose de IP. Pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma enquanto recebem IP e por pelo menos 90 dias após a última dose de IP.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro ensaio clínico terapêutico dentro de 4 semanas após a inscrição.
2. Ter recebido quimioterapia, radioterapia, cirurgia de grande porte, terapia direcionada, imunoterapia ou outro tratamento antitumoral dentro de 4 semanas após a inscrição.

3. Metástases do sistema nervoso central conhecidas ou ativas.

   1. Pacientes com metástases cerebrais não tratadas ≤ 30 mm que são assintomáticos, não apresentam edema significativo e não necessitam de esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes são elegíveis após discussão com o Monitor Médico.
   2. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​após o tratamento e sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de administração IP e não estejam usando corticosteróides por pelo menos 7 dias antes da administração IP.
   3. Pacientes com doença leptomeníngea confirmada devem ser excluídos.
4. Toxicidade não resolvida de terapia antitumoral anterior definida como EAs > Grau 2 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Versão 5.0, exceto para alopecia; Os EAs de neurotoxicidade de pacientes que receberam quimioterapia anterior precisam ser restaurados para Grau 2 ou inferior. Pacientes com sangramento ≥ Grau 3 dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento do estudo devem ser excluídos.
5. Tomou um medicamento que é um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP3A) dentro de 14 dias após o início da dosagem da terapia do estudo.
6. Tomar um medicamento para prolongar o intervalo QT corrigido (QTc) dentro de 7 dias após o início ou mais se a meia-vida do medicamento para prolongar o QTc for tal que o medicamento não seja eliminado do corpo dentro de 7 dias (5 meias-vidas) após o início do estudo dosagem terapêutica.
7. Disfagia ativa, doença do sistema digestivo, síndrome de má absorção ou outras condições que afetam a absorção de PAS-004.
8. Estenose anterior ou atual da veia retiniana, descolamento de retina, oclusão da veia central da retina ou glaucoma.
9. Pneumonia intersticial ativa, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa.

10. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca, conforme indicado por:

    1. Intervalo QTc médio > 470 ms calculado de acordo com a fórmula QTc do instrumento no centro de pesquisa onde as medições de eletrocardiograma (ECG) são realizadas.
    2. Insuficiência cardíaca congestiva grau ≥ 3 de acordo com as diretrizes da New York Heart Association (NYHA).
    3. Arritmias clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a, anormalidades completas de condução do ramo esquerdo e bloqueio atrioventricular de 2º grau.
11. Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
12. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao produto sob investigação (PI), incluindo excipientes, ou histórico de reação adversa grave a qualquer medicamento, ou sensibilidade aos componentes do PI.
13. Infecções bacterianas, fúngicas ou virais clinicamente activas, hepatite B (antigénio de superfície do vírus da hepatite B positivo e ADN do vírus da hepatite B superior a 1000 UI/ml) ou hepatite C (ARN do vírus da hepatite C positivo), infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH positivo).