PAS-004 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos, prohibiciones y restricciones enumeradas en el formulario de consentimiento informado (FCI).
2. El paciente ha sido informado tanto verbalmente como por escrito sobre los objetivos del estudio clínico, los métodos, los beneficios previstos, los riesgos potenciales y las molestias a las que puede estar expuesto y ha dado su consentimiento por escrito para participar en el estudio antes del mismo. inicio y cualquier trámite relacionado con el estudio.
3. El paciente debe tener al menos 18 años de edad al momento de firmar el ICF.
4. El paciente debe poder tragar la medicación oral.

5. Paciente con tumores sólidos avanzados impulsados ​​por la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) diagnosticados histológica o citológicamente con todas las siguientes características:

   1. El tumor no se puede resecar quirúrgicamente.
   2. El paciente ha fracasado o no es elegible para la terapia de atención estándar
   3. El paciente no tiene opciones de tratamiento disponibles con beneficio clínico conocido.
   4. Evidencia documentada de mutaciones en el virus del sarcoma de rata (RAS), neurofibromatosis tipo I (NF1) y/o fibrosarcoma rápidamente acelerado (RAF). Los pacientes con mutaciones RAF deben haber fallado previamente en la inhibición del homólogo B del oncogén viral del sarcoma murino v-Raf (BRAF)/MEK.
6. Antes de la inscripción, los pacientes deben aceptar proporcionar tejido tumoral mediante biopsia (sección de parafina o muestras de tejido fresco) que se enviará para su análisis para confirmar la elegibilidad, si no hay datos de pruebas genéticas o una muestra de tejido tumoral adecuada disponible dentro de los 12 meses anteriores. a la firma ICF.
7. El paciente debe tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice B).
8. El paciente debe tener una esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas en opinión del Investigador al momento del consentimiento informado.

9. El paciente debe tener una función orgánica adecuada en el momento de la selección, según lo indicado por los siguientes rangos de valores de laboratorio:

   1. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) (La bilirrubina sérica total puede ser ≤ 3,0 × LSN si los pacientes tienen hemólisis o enfermedades hemolíticas congénitas)
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN o 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN o 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas
   4. Albúmina ≥2 mg/dL
   5. Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min (calculado según Cockcroft-Gault)
   6. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L
   7. Plaquetas ≥ 100×109/L
   8. Hemoglobina ≥ 90 g/L (Nota: se deben cumplir los criterios sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la obtención de la muestra)
10. El paciente debe aceptar mantener la abstinencia (sin relaciones heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de IP. Los pacientes masculinos deben aceptar no donar esperma mientras reciben IP y durante al menos 90 días después de la última dosis de IP.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro ensayo clínico terapéutico dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
2. Haber recibido quimioterapia, radioterapia, cirugía mayor, terapia dirigida, inmunoterapia u otro tratamiento antitumoral dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.

3. Metástasis conocidas o activas en el sistema nervioso central.

   1. Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas ≤ 30 mm que sean asintomáticos, no tengan edema significativo y no requieran esteroides o medicamentos anticonvulsivos son elegibles después de discutirlo con el monitor médico.
   2. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables después del tratamiento y sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de administración IP y no estén usando corticosteroides durante al menos 7 días antes de la administración IP.
   3. Se excluirán los pacientes con enfermedad leptomeníngea confirmada.
4. Toxicidad no resuelta de una terapia antitumoral previa definida como EA > Grado 2 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) Versión 5.0, excepto alopecia; Los AA de neurotoxicidad de pacientes que han recibido quimioterapia previa deben restablecerse al Grado 2 o inferior. Se deben excluir los pacientes con hemorragia ≥ Grado 3 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Ha tomado un medicamento que es un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 (CYP3A) dentro de los 14 días posteriores al inicio de la dosificación de la terapia del estudio.
6. Tomado un medicamento para prolongar el intervalo QT (QTc) corregido dentro de los 7 días posteriores al inicio o más si la vida media del medicamento para prolongar el QTc es tal que el medicamento no se elimina del cuerpo dentro de los 7 días (5 vidas medias) posteriores al inicio del estudio. dosificación de la terapia.
7. Disfagia activa, enfermedad del sistema digestivo, síndrome de malabsorción u otras afecciones que afecten la absorción de PAS-004.
8. Estenosis de la vena retiniana previa o actual, desprendimiento de retina, oclusión de la vena central de la retina o glaucoma.
9. Neumonía intersticial activa, incluida neumonitis por radiación clínicamente significativa.

10. Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca indicada por:

    1. Intervalo QTc promedio> 470 ms calculado según la fórmula QTc del instrumento en el centro de investigación donde se realizan mediciones de electrocardiograma (ECG).
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 3 según las pautas de la New York Heart Association (NYHA).
    3. Arritmias clínicamente significativas, que incluyen, entre otras, anomalías completas de la conducción de la rama izquierda y bloqueo auriculoventricular de segundo grado.
11. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.
12. Alergia o hipersensibilidad conocida al producto en investigación (IP), incluidos los excipientes, o antecedentes de reacciones adversas graves a cualquier fármaco, o sensibilidad a los componentes del IP.
13. Infecciones bacterianas, fúngicas o virales clínicamente activas, hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positivo y ADN del virus de la hepatitis B superior a 1000 UI/ml) o hepatitis C (ARN del virus de la hepatitis C positivo), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH positivo).