PAS-004 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene, forbudene og restriksjonene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF).
2. Pasienten har blitt informert både muntlig og skriftlig om målene for den kliniske studien, metodene, de forventede fordelene, de potensielle risikoene og ubehaget de kan bli utsatt for og har gitt skriftlig samtykke til deltakelse i studien før studien. start og eventuell studierelatert prosedyre.
3. Pasienten må være minst 18 år gammel på tidspunktet for signering av ICF.
4. Pasienten må kunne svelge orale medisiner.

5. Pasient med histologisk eller cytologisk diagnostisert mitogenaktivert proteinkinase (MAPK)-banedrevet avanserte solide svulster med alle følgende egenskaper:

   1. Tumor kan ikke resekeres kirurgisk
   2. Pasienten har mislyktes eller er ikke kvalifisert for standardbehandling
   3. Pasienten har ingen tilgjengelige behandlingsalternativer med kjent klinisk fordel
   4. Dokumentert bevis på rottesarkomvirus (RAS), nevrofibromatose type I (NF1) og/eller raskt akselerert fibrosarkom (RAF) mutasjoner. Pasienter med RAF-mutasjoner må tidligere ha mislyktes v-Raf murine sarkom viral onkogen homolog B (BRAF) / MEK-hemming.
6. Før registrering må pasienter godta å gi tumorvev via biopsi (parafinsnitt eller ferske vevsprøver) som vil bli sendt til analyse for å bekrefte kvalifisering, hvis ingen genetiske testdata eller en adekvat tumorvevsprøve er tilgjengelig innen 12 måneder før til ICF-signatur.
7. Pasienten må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 (vedlegg B).
8. Pasienten må ha en estimert forventet levetid på minst 12 uker etter etterforskerens oppfatning på tidspunktet for informert samtykke.

9. Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon ved screening som indikert av følgende laboratorieverdiområder:

   1. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (Totalt serumbilirubin kan være ≤ 3,0 × ULN hvis pasienter har hemolyse eller medfødte hemolytiske sykdommer)
   2. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN eller 5 × ULN for pasienter med levermetastaser
   3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller 5 × ULN for pasienter med levermetastaser
   4. Albumin ≥2 mg/dL
   5. Kreatininclearance ≥ 45 ml/min (som beregnet per Cockcroft-Gault)
   6. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L
   7. Blodplater ≥ 100×109/L
   8. Hemoglobin ≥ 90 g/L (Merk: Kriteriene må oppfylles uten transfusjon innen 2 uker etter innhenting av prøven)
10. Pasienten må godta å opprettholde avholdenhet (ingen heteroseksuelle samleie) eller bruke en svært effektiv prevensjonsform under studiebehandling og i minst 90 dager etter siste dose av IP. Mannlige pasienter må godta å ikke donere sæd mens de mottar IP og i minst 90 dager etter siste dose av IP.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie innen 4 uker etter påmelding.
2. Etter å ha mottatt kjemoterapi, strålebehandling, større operasjoner, målrettet terapi, immunterapi eller annen antitumorbehandling innen 4 uker etter registrering.

3. Kjente eller aktive metastaser i sentralnervesystemet.

   1. Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser ≤ 30 mm som er asymptomatiske, ikke har signifikant ødem og ikke trenger steroider eller anti-anfallsmedisiner er kvalifisert etter diskusjon med Medical Monitor.
   2. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile etter behandling og uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av IP-administrasjon og ikke bruker kortikosteroider i minst 7 dager før IP-administrasjon.
   3. Pasienter med bekreftet leptomeningeal sykdom skal ekskluderes.
4. Uløst toksisitet fra tidligere antitumorbehandling definert som AE > Grad 2 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0, bortsett fra alopecia; nevrotoksisitet Bivirkninger hos pasienter som tidligere har fått kjemoterapi må gjenopprettes til grad 2 eller lavere. Pasienter med ≥ grad 3 blødning innen 4 uker etter første studiebehandlingsdose bør ekskluderes.
5. Har tatt en medisin som er en sterk cytokrom P450 (CYP3A) hemmer eller induser innen 14 dager etter oppstart av studieterapidosering.
6. Tatt en korrigert QT (QTc) intervallforlengende medisin innen 7 dager etter oppstart eller lenger hvis halveringstiden til den QTc-forlengende medisinen er slik at legemidlet ikke fjernes fra kroppen innen 7 dager (5 halveringstider) etter start av studien terapidosering.
7. Aktiv dysfagi, sykdom i fordøyelsessystemet, malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som påvirker PAS-004-absorpsjonen.
8. Tidligere eller nåværende retinal venestenose, netthinneløsning, sentral retinal veneokklusjon eller glaukom.
9. Aktiv interstitiell pneumoni, inkludert klinisk signifikant strålingspneumonitt.

10. Nedsatt hjertefunksjon eller hjertesykdom som indikert av:

    1. Gjennomsnittlig QTc-intervall > 470 ms beregnet i henhold til QTc-formelen til instrumentet ved forskningssenteret der elektrokardiogram (EKG)-målinger utføres.
    2. Grad ≥ 3 kongestiv hjertesvikt i henhold til New York Heart Association (NYHA) retningslinjer.
    3. Klinisk signifikante arytmier, inkludert, men ikke begrenset til, komplette ledningsabnormaliteter i venstre gren og 2. grads atrioventrikulær blokkering.
11. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter.
12. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet (IP), inkludert hjelpestoffer, eller historie med alvorlige bivirkninger på et hvilket som helst legemiddel, eller følsomhet overfor komponenter i IP.
13. Klinisk aktive bakterie-, sopp- eller virusinfeksjoner, hepatitt B (hepatitt B-virusoverflateantigenpositiv og hepatitt B-virus-DNA over 1000 IE/ml) eller hepatitt C (hepatitt C-virus RNA-positiv), human immunsviktvirusinfeksjon (HIV-positiv).