PAS-004 potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) lueteltujen vaatimusten, kieltojen ja rajoitusten noudattamisen.
2. Potilaalle on kerrottu sekä suullisesti että kirjallisesti kliinisen tutkimuksen tavoitteista, menetelmistä, odotetuista hyödyistä, mahdollisista riskeistä ja epämukavuudesta, jolle hän voi altistua, ja hän on antanut kirjallisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle ennen tutkimusta. aloitus ja kaikki opintoihin liittyvät toimenpiteet.
3. Potilaan tulee olla ICF:n allekirjoitushetkellä vähintään 18-vuotias.
4. Potilaan tulee pystyä nielemään suun kautta otettavaa lääkettä.

5. Potilaalla, jolla on histologisesti tai sytologisesti diagnosoitu mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasi (MAPK) -reitin ohjaama pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jolla on kaikki seuraavat ominaisuudet:

   1. Kasvainta ei voida leikata kirurgisesti
   2. Potilas on epäonnistunut tai hän ei ole oikeutettu normaaliin hoitoon
   3. Potilaalla ei ole saatavilla hoitovaihtoehtoja, joista tiedetään olevan kliinistä hyötyä
   4. Dokumentoitua näyttöä rotan sarkoomaviruksesta (RAS), tyypin I neurofibromatoosista (NF1) ja/tai nopeasti kiihtyvästä fibrosarkooman (RAF) mutaatioista. Potilailla, joilla on RAF-mutaatioita, on täytynyt olla aiemmin epäonnistunut v-Raf-hiiren sarkoomaviruksen onkogeenihomologi B:n (BRAF) / MEK:n esto.
6. Ennen ilmoittautumista potilaiden on suostuttava toimittamaan kasvainkudos koepalalla (parafiinileikkaus tai tuoreet kudosnäytteet), joka lähetetään analysoitavaksi kelpoisuuden vahvistamiseksi, jos geenitestitietoja tai riittävää kasvainkudosnäytettä ei ole saatavilla 12 kuukauden aikana. ICF-allekirjoitukseen.
7. Potilaalla on oltava itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 (Liite B).
8. Potilaan arvioitu elinajanodote on tutkijan mielestä vähintään 12 viikkoa tietoisen suostumuksen ajankohtana.

9. Potilaalla on oltava riittävä elintoiminto seulonnassa seuraavien laboratorioarvojen osoittamana:

   1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × yläraja normaali (ULN) (Seerumin kokonaisbilirubiini voi olla ≤ 3,0 × ULN, jos potilaalla on hemolyysi tai synnynnäiset hemolyyttiset sairaudet)
   2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN tai 5 × ULN potilaalla, jolla on maksametastaaseja
   3. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN tai 5 × ULN potilaalla, jolla on maksametastaaseja
   4. Albumiini ≥2 mg/dl
   5. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min (laskettu per Cockcroft-Gault)
   6. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   7. Verihiutaleet ≥ 100×109/l
   8. Hemoglobiini ≥ 90 g/l (Huomautus: Kriteerit on täytettävä ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa näytteen ottamisesta)
10. Potilaan on suostuttava pitämään raittiutta (ei heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen IP-annoksen jälkeen. Miespotilaiden on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä IP-hoidon aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
2. Hän on saanut kemoterapiaa, sädehoitoa, suurta leikkausta, kohdennettua hoitoa, immunoterapiaa tai muuta kasvainten vastaista hoitoa 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.

3. Tunnetut tai aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet.

   1. Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja ≤ 30 mm ja jotka ovat oireettomia, joilla ei ole merkittävää turvotusta ja jotka eivät tarvitse steroideja tai kouristuslääkkeitä, ovat kelvollisia, kun niistä on keskusteltu Medical Monitorin kanssa.
   2. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja hoidon jälkeen ja ilman näyttöä etenemisestä kuvantamisen perusteella vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä IP-annosta eivätkä käytä kortikosteroideja vähintään 7 päivään ennen IP-antoa.
   3. Potilaat, joilla on vahvistettu leptomeningeaalinen sairaus, on suljettava pois.
4. Ratkaisematon myrkyllisyys aikaisemmasta kasvaimia estävästä hoidosta, joka on määritelty haittavaikutuksiksi > Grade 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 mukaan, paitsi hiustenlähtö; Aiemmin solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden neurotoksisuushaitat on palautettava asteeseen 2 tai sitä alemmaksi. Potilaat, joilla on ≥ asteen 3 verenvuotoa 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta, tulee sulkea pois.
5. Otti 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta lääkettä, joka on vahva sytokromi P450:n (CYP3A) estäjä tai indusoija.
6. Otettu korjattu QT-väliä (QTc) pidentävä lääkitys 7 päivän sisällä tutkimuksen aloittamisesta tai kauemmin, jos QTc-aikaa pidentävän lääkkeen puoliintumisaika on sellainen, että lääke ei poistu elimistöstä 7 päivän (5 puoliintumisajan) kuluessa tutkimuksen aloittamisesta terapian annostelu.
7. Aktiivinen dysfagia, ruoansulatuskanavan sairaus, imeytymishäiriö tai muut sairaudet, jotka vaikuttavat PAS-004:n imeytymiseen.
8. Aiempi tai nykyinen verkkokalvon laskimostenoosi, verkkokalvon irtauma, verkkokalvon keskuslaskimotukos tai glaukooma.
9. Aktiivinen interstitiaalinen keuhkokuume, mukaan lukien kliinisesti merkittävä säteilykeuhkotulehdus.

10. Sydämen vajaatoiminta tai sydänsairaus, jonka osoittavat:

    1. Keskimääräinen QTc-aika > 470 ms laskettuna sen tutkimuskeskuksen instrumentin QTc-kaavan mukaan, jossa EKG-mittaukset suoritetaan.
    2. Asteen ≥ 3 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) ohjeiden mukaan.
    3. Kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, täydelliset vasemman nipun haaran johtumishäiriöt ja 2. asteen atrioventrikulaarinen katkos.
11. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat.
12. Tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimustuotteelle (IP), mukaan lukien apuaineet, tai aiempi vakava haittavaikutus jollekin lääkkeelle tai herkkyys IP:n aineosille.
13. Kliinisesti aktiiviset bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot, hepatiitti B (hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenipositiivinen ja hepatiitti B -viruksen DNA yli 1000 IU/ml) tai hepatiitti C (hepatiitti C -viruksen RNA-positiivinen), ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV-positiivinen).