PAS-004 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene, forbud og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF).
2. Patienten er blevet informeret både mundtligt og skriftligt om formålet med den kliniske undersøgelse, metoderne, de forventede fordele, de potentielle risici og det ubehag, de kan blive udsat for, og har givet skriftligt samtykke til deltagelse i undersøgelsen forud for undersøgelsen start og enhver undersøgelsesrelateret procedure.
3. Patienten skal være mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
4. Patienten skal være i stand til at sluge oral medicin.

5. Patient med histologisk eller cytologisk diagnosticeret mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) pathway-drevet avancerede solide tumorer med alle følgende karakteristika:

   1. Tumor kan ikke fjernes kirurgisk
   2. Patienten har svigtet eller er ikke berettiget til standardbehandling
   3. Patienten har ingen tilgængelige behandlingsmuligheder med kendte kliniske fordele
   4. Dokumenteret bevis for rottesarkomvirus (RAS), neurofibromatose type I (NF1) og/eller hurtigt accelererede fibrosarkom (RAF) mutationer. Patienter med RAF-mutationer skal tidligere have svigtet v-Raf murine sarkom viral onkogen homolog B (BRAF)/MEK-hæmning.
6. Inden tilmelding skal patienter acceptere at udlevere tumorvæv via biopsi (paraffinsnit eller friske vævsprøver), som sendes til analyse for at bekræfte berettigelse, hvis ingen genetiske testdata eller en tilstrækkelig tumorvævsprøve er tilgængelig inden for de 12 måneder før til ICF-signatur.
7. Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag B).
8. Patienten skal have en forventet forventet levetid på mindst 12 uger efter investigatorens vurdering på tidspunktet for informeret samtykke.

9. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion ved screening som angivet af følgende laboratorieværdiintervaller:

   1. Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre grænse normal (ULN) (Serum total bilirubin kan være ≤ 3,0 × ULN, hvis patienter har hæmolyse eller medfødte hæmolytiske sygdomme)
   2. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN eller 5 × ULN for patient med levermetastaser
   3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller 5 × ULN for patient med levermetastaser
   4. Albumin ≥2 mg/dL
   5. Kreatininclearance ≥ 45 ml/min (som beregnet pr. Cockcroft-Gault)
   6. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L
   7. Blodplader ≥ 100×109/L
   8. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (Bemærk: Kriterierne skal opfyldes uden transfusion inden for 2 uger efter modtagelse af prøven)
10. Patienten skal acceptere at opretholde afholdenhed (ingen heteroseksuelt samleje) eller bruge en yderst effektiv præventionsform under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af IP. Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd, mens de modtager IP og i mindst 90 dage efter den sidste dosis IP.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg inden for 4 uger efter tilmelding.
2. Efter at have modtaget kemoterapi, strålebehandling, større operation, målrettet terapi, immunterapi eller anden antitumorbehandling inden for 4 uger efter tilmelding.

3. Kendte eller aktive metastaser i centralnervesystemet.

   1. Patienter med ubehandlede hjernemetastaser ≤ 30 mm, som er asymptomatiske, ikke har signifikant ødem og ikke kræver steroider eller anti-anfaldsmedicin, er kvalificerede efter drøftelse med Lægemonitoren.
   2. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile efter behandling og uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af IP administration og ikke bruger kortikosteroider i mindst 7 dage før IP administration.
   3. Patienter med bekræftet leptomeningeal sygdom skal udelukkes.
4. Uafklaret toksicitet fra tidligere antitumorbehandling defineret som AE'er > Grad 2 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, bortset fra alopeci; neurotoksicitet Bivirkninger hos patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi, skal genoprettes til grad 2 eller derunder. Patienter med ≥ Grad 3 blødning inden for 4 uger efter første undersøgelsesbehandlingsdosis bør udelukkes.
5. Taget en medicin, der er en stærk cytochrom P450 (CYP3A) hæmmer eller inducer inden for 14 dage efter påbegyndelse af studieterapidosering.
6. Taget en korrigeret QT (QTc) interval-forlængende medicin inden for 7 dage efter påbegyndelse eller længere, hvis halveringstiden af ​​den QTc-forlængende medicin er sådan, at lægemidlet ikke fjernes fra kroppen inden for 7 dage (5 halveringstider) efter påbegyndelse af undersøgelsen terapidosering.
7. Aktiv dysfagi, sygdom i fordøjelsessystemet, malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der påvirker PAS-004-absorptionen.
8. Tidligere eller nuværende retinal venestenose, nethindeløsning, central retinal veneokklusion eller glaukom.
9. Aktiv interstitiel pneumoni, herunder klinisk signifikant strålingspneumonitis.

10. Nedsat hjertefunktion eller hjertesygdom som angivet ved:

    1. Gennemsnitligt QTc-interval > 470 ms som beregnet i henhold til QTc-formlen for instrumentet på det forskningscenter, hvor elektrokardiogram (EKG)-målinger udføres.
    2. Grad ≥ 3 kongestiv hjertesvigt i henhold til New York Heart Association (NYHA) retningslinjer.
    3. Klinisk signifikante arytmier, herunder, men ikke begrænset til, komplette abnormiteter i ledningsledningsabnormiteter i venstre bundt og 2. grads atrioventrikulær blokering.
11. Gravide eller ammende kvindelige patienter.
12. Kendt allergi eller overfølsomhed over for forsøgsproduktet (IP), inklusive hjælpestoffer, eller historie med alvorlige bivirkninger over for ethvert lægemiddel eller følsomhed over for komponenter i IP.
13. Klinisk aktive bakterielle, svampe eller virale infektioner, hepatitis B (hepatitis B virus overfladeantigen positiv og hepatitis B virus DNA over 1000 IE/ml) eller hepatitis C (hepatitis C virus RNA positiv), human immundefekt virus infektion (HIV positiv).