PAS-004 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) aufgeführten Anforderungen, Verbote und Einschränkungen einschließt.
2. Der Patient wurde sowohl mündlich als auch schriftlich über die Ziele der klinischen Studie, die Methoden, den erwarteten Nutzen, die potenziellen Risiken und die Beschwerden, denen er möglicherweise ausgesetzt ist, informiert und hat vor der Studie seine schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie gegeben Studienbeginn und allen studienbezogenen Vorgängen.
3. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF mindestens 18 Jahre alt sein.
4. Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.

5. Patient mit histologisch oder zytologisch diagnostizierten, durch den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg gesteuerten, fortgeschrittenen soliden Tumoren mit allen folgenden Merkmalen:

   1. Der Tumor kann nicht chirurgisch entfernt werden
   2. Der Patient hat versagt oder ist für eine Standardtherapie nicht geeignet
   3. Dem Patienten stehen keine Behandlungsmöglichkeiten mit bekanntem klinischem Nutzen zur Verfügung
   4. Dokumentierter Nachweis von Mutationen des Ratten-Sarkom-Virus (RAS), der Neurofibromatose Typ I (NF1) und/oder des schnell beschleunigten Fibrosarkoms (RAF). Bei Patienten mit RAF-Mutationen muss zuvor die Hemmung des v-Raf-Maus-Sarkom-Virus-Onkogen-Homologs B (BRAF)/MEK versagt haben.
6. Vor der Einschreibung müssen die Patienten der Bereitstellung von Tumorgewebe per Biopsie (Paraffinschnitt oder frische Gewebeproben) zustimmen, das zur Analyse zur Bestätigung der Eignung geschickt wird, wenn innerhalb der letzten 12 Monate zuvor keine genetischen Testdaten oder eine ausreichende Tumorgewebeprobe verfügbar sind zur ICF-Signatur.
7. Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben (Anhang B).
8. Der Patient muss nach Ansicht des Prüfarztes zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

9. Der Patient muss beim Screening über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie durch die folgenden Laborwertebereiche angezeigt:

   1. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Gesamtbilirubin im Serum kann ≤ 3,0 × ULN sein, wenn Patienten an Hämolyse oder angeborenen hämolytischen Erkrankungen leiden)
   2. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN oder 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
   3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
   4. Albumin ≥2 mg/dl
   5. Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (nach Cockcroft-Gault berechnet)
   6. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L
   7. Blutplättchen ≥ 100×109/L
   8. Hämoglobin ≥ 90 g/L (Hinweis: Die Kriterien müssen ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Probenentnahme erfüllt werden)
10. Der Patient muss zustimmen, während der Studienbehandlung und für mindestens 90 Tage nach der letzten IP-Dosis Abstinenz aufrechtzuerhalten (kein heterosexueller Geschlechtsverkehr) oder eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten müssen zustimmen, während der IP-Behandlung und für mindestens 90 Tage nach der letzten IP-Dosis kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
2. Sie haben innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung eine Chemotherapie, Strahlentherapie, eine größere Operation, eine gezielte Therapie, eine Immuntherapie oder eine andere Antitumorbehandlung erhalten.

3. Bekannte oder aktive Metastasen im Zentralnervensystem.

   1. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen ≤ 30 mm, die asymptomatisch sind, kein signifikantes Ödem haben und keine Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle benötigen, sind nach Rücksprache mit dem Medical Monitor berechtigt.
   2. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie nach der Behandlung stabil sind und mindestens 4 Wochen vor der ersten IP-Verabreichung keine Anzeichen einer Progression in der Bildgebung aufweisen und mindestens 7 Tage vor der IP-Verabreichung keine Kortikosteroide verwenden.
   3. Patienten mit bestätigter leptomeningealer Erkrankung sind auszuschließen.
4. Ungelöste Toxizität aufgrund einer früheren Antitumortherapie, definiert als UE > Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, außer Alopezie; Neurotoxizitäts-UEs von Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, müssen auf Grad 2 oder darunter wiederhergestellt werden. Patienten mit Blutungen ≥ Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Studiendosis sollten ausgeschlossen werden.
5. Sie haben innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Dosierung der Studientherapie ein Medikament eingenommen, das ein starker Inhibitor oder Induktor von Cytochrom P450 (CYP3A) ist.
6. Einnahme eines korrigierten QT (QTc)-Intervall-verlängernden Medikaments innerhalb von 7 Tagen nach Beginn oder länger, wenn die Halbwertszeit des QTc-verlängernden Medikaments so ist, dass das Medikament nicht innerhalb von 7 Tagen (5 Halbwertszeiten) nach Beginn der Studie aus dem Körper ausgeschieden wird Therapiedosierung.
7. Aktive Dysphagie, Erkrankungen des Verdauungssystems, Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die Absorption von PAS-004 beeinträchtigen.
8. Frühere oder aktuelle Netzhautvenenstenose, Netzhautablösung, zentraler Netzhautvenenverschluss oder Glaukom.
9. Aktive interstitielle Pneumonie, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis.

10. Beeinträchtigte Herzfunktion oder Herzerkrankung, wie angezeigt durch:

    1. Durchschnittliches QTc-Intervall > 470 ms, berechnet gemäß der QTc-Formel des Instruments im Forschungszentrum, in dem Elektrokardiogramm-(EKG)-Messungen durchgeführt werden.
    2. Herzinsuffizienz Grad ≥ 3 gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA).
    3. Klinisch signifikante Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, vollständige Überleitungsstörungen des linken Schenkels und atrioventrikulärer Block 2. Grades.
11. Schwangere oder stillende Patientinnen.
12. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat (IP), einschließlich Hilfsstoffe, oder schwere Nebenwirkungen in der Vergangenheit auf ein Arzneimittel oder Empfindlichkeit gegenüber Bestandteilen des IP.
13. Klinisch aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen, Hepatitis B (positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen und Hepatitis-B-Virus-DNA über 1000 IE/ml) oder Hepatitis C (positives Hepatitis-C-Virus-RNA), Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-positiv).