PAS-004 bij patiënten met geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten, verboden en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
2. De patiënt is zowel mondeling als schriftelijk geïnformeerd over de doelstellingen van het klinische onderzoek, de methoden, de verwachte voordelen, de potentiële risico's en het ongemak waaraan zij mogelijk worden blootgesteld en heeft voorafgaand aan het onderzoek schriftelijke toestemming gegeven voor deelname aan het onderzoek start en eventuele studiegerelateerde procedures.
3. De patiënt moet ten minste 18 jaar oud zijn op het moment dat hij de ICF ondertekent.
4. De patiënt moet orale medicatie kunnen doorslikken.

5. Patiënt met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde, door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK)-route, aangedreven geavanceerde solide tumoren met alle volgende kenmerken:

   1. Tumor kan niet operatief worden verwijderd
   2. De patiënt heeft gefaald of komt niet in aanmerking voor standaardbehandeling
   3. De patiënt heeft geen beschikbare behandelingsopties met bekend klinisch voordeel
   4. Gedocumenteerd bewijs van mutaties in het rattensarcoomvirus (RAS), neurofibromatose type I (NF1) en/of snel versnelde fibrosarcoom (RAF)-mutaties. Bij patiënten met RAF-mutaties moet de remming van v-Raf murine sarcoom viraal oncogeen homoloog B (BRAF) / MEK eerder hebben gefaald.
6. Voorafgaand aan de inschrijving moeten patiënten ermee instemmen tumorweefsel te verstrekken via een biopsie (paraffinesectie of verse weefselspecimens) die ter analyse worden verzonden om de geschiktheid te bevestigen, als er binnen de 12 maanden voorafgaand aan de behandeling geen genetische testgegevens of een adequaat tumorweefselmonster beschikbaar zijn. naar ICF-handtekening.
7. De patiënt moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben (bijlage B).
8. De patiënt moet op het moment van de geïnformeerde toestemming een geschatte levensverwachting hebben van ten minste 12 weken, naar de mening van de onderzoeker.

9. De patiënt moet bij de screening een adequate orgaanfunctie hebben, zoals aangegeven door de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens normaal (ULN) (Totaal bilirubine in serum kan ≤ 3,0 x ULN zijn als patiënten hemolyse of aangeboren hemolytische ziekten hebben)
   2. Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN of 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
   3. Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN of 5 x ULN voor patiënt met levermetastasen
   4. Albumine ≥2 mg/dl
   5. Creatinineklaring ≥ 45 ml/min (zoals berekend volgens Cockcroft-Gault)
   6. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l
   7. Bloedplaatjes ≥ 100×109/l
   8. Hemoglobine ≥ 90 g/l (Opmerking: aan de criteria moet worden voldaan zonder transfusie binnen 2 weken na afname van het monster)
10. De patiënt moet ermee instemmen onthouding te handhaven (geen heteroseksuele gemeenschap) of een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis IP. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de behandeling met IP en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis IP.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek binnen 4 weken na inschrijving.
2. Als u binnen vier weken na inschrijving chemotherapie, radiotherapie, een grote operatie, gerichte therapie, immunotherapie of een andere antitumorbehandeling heeft ondergaan.

3. Bekende of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel.

   1. Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen ≤ 30 mm die asymptomatisch zijn, geen significant oedeem hebben en geen steroïden of anti-epileptica nodig hebben, komen in aanmerking na overleg met de Medisch Monitor.
   2. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze stabiel zijn na de behandeling en zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis IP-toediening en geen corticosteroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan IP-toediening.
   3. Patiënten met een bevestigde leptomeningeale ziekte moeten worden uitgesloten.
4. Onopgeloste toxiciteit als gevolg van eerdere antitumortherapie gedefinieerd als bijwerkingen > graad 2 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0, behalve voor alopecia; neurotoxiciteitsbijwerkingen bij patiënten die eerder chemotherapie hebben gekregen, moeten worden hersteld naar graad 2 of lager. Patiënten met bloedingen van ≥ graad 3 binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling moeten worden uitgesloten.
5. Een medicijn ingenomen dat een sterke remmer of inductor van cytochroom P450 (CYP3A) is, binnen 14 dagen na aanvang van de dosering van de onderzoekstherapie.
6. Een gecorrigeerd QT (QTc)-intervalverlengend medicijn genomen binnen 7 dagen na aanvang van het onderzoek, of langer als de halfwaardetijd van het QTc-verlengende medicijn zodanig is dat het geneesmiddel niet binnen 7 dagen (5 halfwaardetijden) na aanvang van het onderzoek uit het lichaam wordt verwijderd therapie dosering.
7. Actieve dysfagie, ziekte van het spijsverteringsstelsel, malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de absorptie van PAS-004 beïnvloeden.
8. Eerdere of huidige retinale veneuze stenose, netvliesloslating, centrale retinale vene-occlusie of glaucoom.
9. Actieve interstitiële pneumonie, inclusief klinisch significante stralingspneumonitis.

10. Verminderde hartfunctie of hartziekte zoals aangegeven door:

    1. Gemiddeld QTc-interval > 470 ms zoals berekend volgens de QTc-formule van het instrument in het onderzoekscentrum waar elektrocardiogram (ECG)-metingen worden uitgevoerd.
    2. Graad ≥ 3 congestief hartfalen volgens de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA).
    3. Klinisch significante aritmieën, inclusief maar niet beperkt tot volledige geleidingsafwijkingen van de linker bundeltak en 2e graads atrioventriculair blok.
11. Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten.
12. Bekende allergie of overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct (IP), inclusief hulpstoffen, of een voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen op een geneesmiddel, of gevoeligheid voor componenten van het IP.
13. Klinisch actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties, hepatitis B (hepatitis B-virus oppervlakteantigeen positief en hepatitis B-virus-DNA meer dan 1000 IE/ml) of hepatitis C (hepatitis C-virus RNA-positief), humane immunodeficiëntievirusinfectie (HIV-positief).