PAS-004 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav, förbud och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF).
2. Patienten har informerats både muntligt och skriftligt om målen för den kliniska studien, metoderna, de förväntade fördelarna, de potentiella riskerna och det obehag som de kan utsättas för och har gett skriftligt samtycke till deltagande i studien före studien start och eventuellt studierelaterat förfarande.
3. Patienten måste vara minst 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
4. Patienten måste kunna svälja oral medicin.

5. Patient med histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK)-vägdrivna avancerade solida tumörer med alla följande egenskaper:

   1. Tumören kan inte avlägsnas kirurgiskt
   2. Patienten har misslyckats eller är inte kvalificerad för standardbehandling
   3. Patienten har inga tillgängliga behandlingsalternativ med känd klinisk nytta
   4. Dokumenterade bevis på råttsarkomvirus (RAS), neurofibromatos typ I (NF1) och/eller snabbt accelererade fibrosarkom (RAF) mutationer. Patienter med RAF-mutationer måste tidigare ha misslyckats med v-Raf murint sarkom viral onkogen homolog B (BRAF) / MEK-hämning.
6. Före inskrivningen måste patienterna gå med på att tillhandahålla tumörvävnad via biopsi (paraffinsnitt eller färska vävnadsprover) som kommer att skickas för analys för att bekräfta kvalificering, om inga genetiska testdata eller ett adekvat tumörvävnadsprov finns tillgängligt inom de 12 månaderna innan till ICF-signatur.
7. Patienten måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 (Bilaga B).
8. Patienten måste ha en beräknad förväntad livslängd på minst 12 veckor enligt utredaren vid tidpunkten för informerat samtycke.

9. Patienten måste ha adekvat organfunktion vid screening enligt följande laboratorievärdesintervall:

   1. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) (Totalt serumbilirubin kan vara ≤ 3,0 × ULN om patienter har hemolys eller medfödda hemolytiska sjukdomar)
   2. Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN eller 5 × ULN för patient med levermetastaser
   3. Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller 5 × ULN för patient med levermetastaser
   4. Albumin ≥2 mg/dL
   5. Kreatininclearance ≥ 45 ml/min (beräknat per Cockcroft-Gault)
   6. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×109/L
   7. Blodplättar ≥ 100×109/L
   8. Hemoglobin ≥ 90 g/L (Obs! Kriterierna måste uppfyllas utan transfusion inom 2 veckor efter att provet tagits)
10. Patienten måste gå med på att upprätthålla abstinens (inga heterosexuella samlag) eller använda en mycket effektiv form av preventivmedel under studiebehandlingen och i minst 90 dagar efter den sista dosen av IP. Manliga patienter måste gå med på att inte donera spermier medan de får IP och under minst 90 dagar efter den sista dosen av IP.

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en terapeutisk klinisk prövning inom 4 veckor efter inskrivning.
2. Efter att ha fått kemoterapi, strålbehandling, större operation, riktad terapi, immunterapi eller annan antitumörbehandling inom 4 veckor efter inskrivningen.

3. Kända eller aktiva metastaser i centrala nervsystemet.

   1. Patienter med obehandlade hjärnmetastaser ≤ 30 mm som är asymtomatiska, inte har betydande ödem och inte behöver steroider eller anti-anfallsmediciner är berättigade efter diskussion med Medical Monitor.
   2. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila efter behandling och utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av IP-administrering och inte använder kortikosteroider under minst 7 dagar före IP-administrering.
   3. Patienter med bekräftad leptomeningeal sjukdom ska uteslutas.
4. Olöst toxicitet från tidigare antitumörbehandling definierad som biverkningar > grad 2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0, förutom alopeci; neurotoxicitet Biverkningar hos patienter som tidigare har fått kemoterapi måste återställas till grad 2 eller lägre. Patienter med blödning ≥ Grad 3 inom 4 veckor efter den första studiebehandlingsdosen ska uteslutas.
5. Har tagit ett läkemedel som är en stark hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP3A) inom 14 dagar efter start av studieterapidosering.
6. Tagit en korrigerad QT (QTc) intervallförlängande medicin inom 7 dagar efter påbörjad eller längre om halveringstiden för den QTc-förlängande medicinen är sådan att läkemedlet inte försvinner från kroppen inom 7 dagar (5 halveringstider) efter påbörjad studie terapidosering.
7. Aktiv dysfagi, sjukdom i matsmältningssystemet, malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd som påverkar absorptionen av PAS-004.
8. Tidigare eller aktuell retinal venstenos, näthinneavlossning, central retinal venocklusion eller glaukom.
9. Aktiv interstitiell pneumoni, inklusive kliniskt signifikant strålningspneumonit.

10. Nedsatt hjärtfunktion eller hjärtsjukdom som indikeras av:

    1. Genomsnittligt QTc-intervall > 470 ms beräknat enligt QTc-formeln för instrumentet vid forskningscentret där elektrokardiogrammätningar (EKG) utförs.
    2. Grad ≥ 3 kongestiv hjärtsvikt enligt New York Heart Association (NYHA) riktlinjer.
    3. Kliniskt signifikanta arytmier, inklusive men inte begränsat till, fullständiga ledningsabnormaliteter i vänster gren och 2:a gradens atrioventrikulär blockering.
11. Gravida eller ammande kvinnliga patienter.
12. Känd allergi eller överkänslighet mot prövningsprodukten (IP), inklusive hjälpämnen, eller historia av allvarliga biverkningar mot något läkemedel, eller känslighet mot komponenter i IP.
13. Kliniskt aktiva bakteriella, svamp- eller virusinfektioner, hepatit B (hepatit B virus ytantigenpositiv och hepatit B virus DNA över 1000 IE/ml) eller hepatit C (hepatit C virus RNA positiv), infektion med humant immunbristvirus (HIV positiv).