PAS-004 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti, dei divieti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF).
2. Il paziente è stato informato sia verbalmente che per iscritto sugli obiettivi dello studio clinico, sui metodi, sui benefici attesi, sui rischi potenziali e sul disagio a cui potrebbe essere esposto e ha dato il consenso scritto alla partecipazione allo studio prima dello studio inizio e qualsiasi procedura relativa allo studio.
3. Il paziente deve avere almeno 18 anni di età al momento della firma dell'ICF.
4. Il paziente deve essere in grado di deglutire farmaci per via orale.

5. Paziente con tumori solidi avanzati guidati dal percorso della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) diagnosticati istologicamente o citologicamente con tutte le seguenti caratteristiche:

   1. Il tumore non può essere asportato chirurgicamente
   2. Il paziente ha fallito o non è idoneo alla terapia standard
   3. Il paziente non ha opzioni terapeutiche disponibili con beneficio clinico noto
   4. Evidenza documentata di mutazioni del virus del sarcoma del ratto (RAS), della neurofibromatosi di tipo I (NF1) e/o del fibrosarcoma rapidamente accelerato (RAF). I pazienti con mutazioni RAF devono aver precedentemente fallito l'inibizione dell'oncogene virale del sarcoma murino v-Raf B (BRAF)/MEK.
6. Prima dell'arruolamento, i pazienti devono accettare di fornire tessuto tumorale tramite biopsia (sezione di paraffina o campioni di tessuto fresco) che verrà inviato per l'analisi per confermare l'idoneità, se non sono disponibili dati di test genetici o un campione adeguato di tessuto tumorale nei 12 mesi precedenti alla firma dell'ICF.
7. Il paziente deve avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 (Appendice B).
8. Il paziente deve avere un'aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane secondo l'opinione dello sperimentatore al momento del consenso informato.

9. Il paziente deve avere una funzione d'organo adeguata allo screening come indicato dai seguenti intervalli di valori di laboratorio:

   1. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore normale (ULN) (La bilirubina totale sierica può essere ≤ 3,0 × ULN se i pazienti presentano emolisi o malattie emolitiche congenite)
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN o 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche
   3. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche
   4. Albumina ≥2 mg/dl
   5. Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min (calcolato secondo Cockcroft-Gault)
   6. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L
   7. Piastrine ≥ 100×109/L
   8. Emoglobina ≥ 90 g/L (Nota: i criteri devono essere soddisfatti senza trasfusione entro 2 settimane dal prelievo del campione)
10. Il paziente deve accettare di mantenere l'astinenza (nessun rapporto eterosessuale) o di utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace durante il trattamento in studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di IP. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma durante il trattamento con IP e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di IP.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione ad un altro studio clinico terapeutico entro 4 settimane dall'arruolamento.
2. Aver ricevuto chemioterapia, radioterapia, intervento chirurgico maggiore, terapia mirata, immunoterapia o altro trattamento antitumorale entro 4 settimane dall'arruolamento.

3. Metastasi del sistema nervoso centrale note o attive.

   1. I pazienti con metastasi cerebrali non trattate ≤ 30 mm che sono asintomatici, non presentano edema significativo e non necessitano di steroidi o farmaci anticonvulsivanti sono idonei previa discussione con il Medical Monitor.
   2. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano stabili dopo il trattamento e senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose di somministrazione IP e non utilizzino corticosteroidi per almeno 7 giorni prima della somministrazione IP.
   3. I pazienti con malattia leptomeningea confermata devono essere esclusi.
4. Tossicità irrisolta derivante da una precedente terapia antitumorale definita come EA > Grado 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versione 5.0, ad eccezione dell'alopecia; gli eventi avversi legati alla neurotossicità dei pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia devono essere riportati al grado 2 o inferiore. Devono essere esclusi i pazienti con sanguinamento di grado ≥ 3 entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento in studio.
5. Assunzione di un farmaco che è un potente inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP3A) entro 14 giorni dall'inizio della somministrazione della terapia in studio.
6. Preso un farmaco che prolunga l'intervallo QT (QTc) corretto entro 7 giorni dall'inizio o più a lungo se l'emivita del farmaco che prolunga l'intervallo QTc è tale che il farmaco non viene eliminato dall'organismo entro 7 giorni (5 emivite) dall'inizio dello studio dosaggio della terapia.
7. Disfagia attiva, malattia dell'apparato digerente, sindrome da malassorbimento o altre condizioni che influenzano l'assorbimento di PAS-004.
8. Stenosi della vena retinica precedente o attuale, distacco della retina, occlusione della vena retinica centrale o glaucoma.
9. Polmonite interstiziale attiva, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa.

10. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca come indicato da:

    1. Intervallo QTc medio > 470 ms calcolato secondo la formula QTc dello strumento presso il centro di ricerca in cui vengono eseguite le misurazioni dell'elettrocardiogramma (ECG).
    2. Insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 3 secondo le linee guida della New York Heart Association (NYHA).
    3. Aritmie clinicamente significative, incluse, ma non limitate a, anomalie complete della conduzione del ramo sinistro e blocco atrioventricolare di 2° grado.
11. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
12. Allergia nota o ipersensibilità al prodotto sperimentale (IP), inclusi gli eccipienti, o storia di gravi reazioni avverse a qualsiasi farmaco o sensibilità ai componenti dell'IP.
13. Infezioni batteriche, fungine o virali clinicamente attive, epatite B (antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo e DNA del virus dell'epatite B superiore a 1.000 UI/ml) o epatite C (RNA del virus dell'epatite C positivo), infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV positivo).