PAS-004 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований, запретов и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF).
2. Пациент был проинформирован устно и письменно о целях клинического исследования, методах, ожидаемых преимуществах, потенциальных рисках и дискомфорте, которому он может подвергнуться, и дал письменное согласие на участие в исследовании до начала исследования. начало и любые процедуры, связанные с исследованием.
3. На момент подписания МКФ пациенту должно быть не менее 18 лет.
4. Пациент должен иметь возможность глотать пероральные препараты.

5. Пациент с диагностированными гистологически или цитологически митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) распространенным солидным опухолем со всеми следующими характеристиками:

   1. Опухоль не подлежит хирургическому удалению
   2. Пациент не прошел стандартную терапию или не имеет права на нее.
   3. У пациента нет доступных вариантов лечения с известной клинической пользой.
   4. Документированные доказательства мутаций вируса саркомы крыс (РАС), нейрофиброматоза типа I (NF1) и/или быстро ускоренной фибросаркомы (RAF). У пациентов с мутациями RAF ранее не наблюдалось ингибирования гомолога B вирусного онкогена мышиной саркомы v-Raf (BRAF)/MEK.
6. До включения в программу пациенты должны согласиться предоставить опухолевую ткань посредством биопсии (парафиновый срез или образцы свежей ткани), которая будет отправлена ​​на анализ для подтверждения соответствия критериям, если в течение 12 месяцев до этого не будут доступны данные генетического тестирования или адекватный образец опухолевой ткани. подписи ICF.
7. Пациент должен иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Приложение B).
8. По мнению исследователя, на момент информированного согласия предполагаемая продолжительность жизни пациента должна составлять не менее 12 недель.

9. На момент скрининга у пациента должна быть адекватная функция органов, на что указывают следующие диапазоны лабораторных показателей:

   1. Общий билирубин в сыворотке < 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) (Общий билирубин в сыворотке может быть < 3,0 × ВГН, если у пациентов имеется гемолиз или врожденные гемолитические заболевания)
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН или 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печени
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН или 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печени
   4. Альбумин ≥2 мг/дл
   5. Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин (рассчитано по Кокрофту-Голту)
   6. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л
   7. Тромбоциты ≥ 100×109/л
   8. Гемоглобин ≥ 90 г/л (Примечание: критерии должны быть соблюдены без переливания крови в течение 2 недель после получения образца)
10. Пациентка должна согласиться соблюдать воздержание (отсутствие гетеросексуальных контактов) или использовать высокоэффективную форму контрацепции во время исследуемого лечения и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы IP. Пациенты мужского пола должны дать согласие не сдавать сперму во время приема ИП и в течение как минимум 90 дней после последней дозы ИП.

Критерий исключения:

1. Участие в другом терапевтическом клиническом исследовании в течение 4 недель после включения.
2. Получение химиотерапии, лучевой терапии, серьезного хирургического вмешательства, таргетной терапии, иммунотерапии или другого противоопухолевого лечения в течение 4 недель после регистрации.

3. Известные или активные метастазы в ЦНС.

   1. Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг размером ≤ 30 мм, которые не имеют симптомов, не имеют значительных отеков и не нуждаются в стероидах или противосудорожных препаратах, имеют право на участие после обсуждения с медицинским наблюдателем.
   2. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны после лечения и без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы IP-введения и не используют кортикостероиды в течение как минимум 7 дней до IP-введения.
   3. Пациенты с подтвержденным лептоменингеальным заболеванием должны быть исключены.
4. Неразрешенная токсичность предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как НЯ > 2 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (CTCAE), версия 5.0, за исключением алопеции; НЯ нейротоксичности у пациентов, ранее получавших химиотерапию, необходимо восстановить до степени 2 или ниже. Следует исключить пациентов с кровотечением ≥ 3 степени в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
5. Принимали лекарство, которое является сильным ингибитором или индуктором цитохрома P450 (CYP3A), в течение 14 дней после начала приема исследуемой терапии.
6. Прием скорректированного препарата, удлиняющего интервал QT (QTc), в течение 7 дней с момента начала или дольше, если период полувыведения препарата, удлиняющего интервал QTc, таков, что препарат не выводится из организма в течение 7 дней (5 периодов полураспада) с момента начала исследования. дозирование терапии.
7. Активная дисфагия, заболевания пищеварительной системы, синдром мальабсорбции или другие состояния, влияющие на всасывание PAS-004.
8. Предыдущий или текущий стеноз вен сетчатки, отслойка сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки или глаукома.
9. Активная интерстициальная пневмония, включая клинически значимый лучевой пневмонит.

10. Нарушение функции сердца или сердечно-сосудистые заболевания, на которые указывает:

    1. Средний интервал QTc > 470 мс, рассчитанный по формуле QTc прибора в исследовательском центре, где проводятся измерения электрокардиограммы (ЭКГ).
    2. Застойная сердечная недостаточность ≥ 3 степени согласно рекомендациям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    3. Клинически значимые аритмии, включая, помимо прочего, полные нарушения проводимости левой ножки пучка Гиса и атриовентрикулярную блокаду 2-й степени.
11. Беременные или кормящие женщины.
12. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому продукту (ИП), включая вспомогательные вещества, или тяжелые побочные реакции на любой препарат в анамнезе, или чувствительность к компонентам ИП.
13. Клинически активные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, гепатит В (положительный поверхностный антиген вируса гепатита В и ДНК вируса гепатита В более 1000 МЕ/мл) или гепатит С (положительный РНК вируса гепатита С), инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-положительный).