Combiner la clémastine et l'exercice aérobie pour traiter le dysfonctionnement cognitif dans la schizophrénie en ciblant la plasticité de la myéline (OligoTreat)
La schizophrénie (SZ) est une vaste entité clinique caractérisée par différents symptômes subjectifs, signes comportementaux et évolution de la maladie. La recherche a mis en évidence de nombreux indicateurs biologiques provisoirement associés à un dysfonctionnement neurocognitif et à des altérations structurelles et neurochimiques du cerveau. Les déficits cognitifs surviennent dès la phase prodromique de la maladie et déterminent de manière significative son évolution. Sur le plan physiopathologique, la ZS est considérée comme un trouble de déconnexion dans lequel les régions cérébrales frontales et temporales sont fonctionnellement déconnectées, ce qui contribue considérablement au développement d'un dysfonctionnement cognitif.
Une connectivité altérée est liée à la plasticité synaptique (microconnectivité) et myéline (macroconnectivité). Avec la stéréologie basée sur la conception, une diminution du nombre d'oligodendrocytes (OL) dans la sous-région hippocampique CA4, à l'origine d'une myélinisation perturbée et d'une altération de la cognition, mais également une diminution du cortex préfrontal ont été observées. Des études animales ont démontré que la clémastine améliore la remyélinisation en augmentant la différenciation des cellules précurseurs des oligodendrocytes (OPC) et ont montré que l'exercice aérobie augmente le taux de remyélinisation et la prolifération des OPC ; cet effet cliniquement significatif de l'exercice aérobique est plus fort en association avec la clémastine. De plus, l'exercice aérobique améliore le fonctionnement quotidien, mesuré par l'échelle d'évaluation globale du fonctionnement (GAF), et le dysfonctionnement cognitif dans la SZ et augmente le volume de l'hippocampe, en particulier le volume de la sous-région CA4 de l'hippocampe. Ce changement de volume régional est en corrélation négative avec les scores de risque polygénique (PRS) globaux et spécifiques aux cellules, indiquant que les OPC sont impliqués dans les mécanismes de risque génétique et la plasticité perturbée sous-jacente à la SZ. Chez les patients atteints de sclérose en plaques, l'administration pendant 90 jours de fumarate de clémastine à raison de 10,72 mg/jour, correspondant à 8 mg/jour de clémastine, a significativement diminué le délai de latence P100 des potentiels évoqués visuels (PEV), signe de réparation de la myéline. Dans un essai clinique de phase IIb bicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé avec une conception en groupes parallèles à 2 bras chez des patients atteints de SZ, nous comparerons les effets de l'entraînement aérobie plus clémastine par rapport à l'entraînement aérobie plus placebo sur une période de 3 mois sur 1) le fonctionnement quotidien et 2) la mémoire de travail comme résultats principaux.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
• Consentement éclairé écrit obtenu du participant avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
- Un diagnostic DSM-V de schizophrénie ou de troubles du spectre schizophrénique selon l'entretien MINI
- Âge entre 18 et 65 ans Numéro EudraCT : 2022-000054-28 Protocole d'étude confidentiel OligoTreat version 2.0 06.09.2023 9 sur 62
- Score sur l'échelle du syndrome total positif et négatif (PANSS) ≤ 75 à V0
- Dose de traitement antipsychotique stable pendant au moins une semaine avant l'inclusion
- Substance et dose de traitement actives sur le SNC stables (par ex. antidépresseurs et stabilisateurs de l'humeur) pendant au moins une semaine avant l'inclusion
- Les participantes ayant un potentiel reproductif doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-HCG négatif dans le cadre de la visite de dépistage.
- Les participantes ayant un potentiel reproducteur doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les sept jours précédant la randomisation.
- Participants masculins et féminins qui ne sont pas capables de procréer ou qui utilisent une méthode de contraception médicalement approuvée par l'autorité sanitaire du pays concerné lors du dépistage.
Critère d'exclusion:
Patients incapables de donner leur consentement éclairé
- Traitement coercitif au moment de l'inclusion dans l'étude
- Schizophrénie naïve de traitement définie comme un traitement cumulatif avec un agent antipsychotique au cours de la vie pendant <30 jours
- Compréhension insuffisante de la langue allemande
- Patients présentant un trouble primaire actif (modéré ou sévère) lié à l'usage de substances (autres que la nicotine) selon l'entretien MINI (DSM-V) : patients remplissant les critères de rémission précoce (> 3 mois) ou soutenue (> 12 mois) et/ou de faible gravité des troubles liés à l'usage de substances selon MINI sont éligibles pour l'étude
- Trouble(s) du SNC cliniquement pertinent(s) connu(s), comme l'épilepsie ou des antécédents de convulsions.
- Utilisation concomitante de tout autre traitement remyélinisant putatif tel que déterminé par l'investigateur
- État somatique instable concomitant
- Porphyrie connue
- Glaucome à angle fermé connu, ulcère gastroduodénal sténosant, obstruction pyloroduodénale, hypertrophie prostatique avec rétention urinaire et obstruction du col de la vessie Traitement actuel avec des agents dotés de fortes propriétés anticholinergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les antagonistes des opioïdes, la clozapine au moment de l'inclusion dans l'étude.
- Intolérance, allergie/contre-indications connues à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients ou à d'autres agents ayant des propriétés chimiques similaires à celles des médicaments à l'étude (tels que d'autres antihistaminiques arylalkylamines)
- Insuffisance hépatique et/ou rénale cliniquement pertinente (créatinine sérique > 1,5 mg/dl ou DFGe < 30 ml/min/1,73 m2 au moment du dépistage, AST ou ALT > 2 fois la limite supérieure de la normale au moment du dépistage)
- Traitement actuel avec des antibiotiques macrolides (tels que l'érythromycine, la clarithromycine) ou des antimycotiques de type azole
- Comorbidités cardiaques cliniquement pertinentes (c.-à-d. Syndrome du QT long)
- Hypokaliémie actuelle et/ou hyponatrémie cliniquement pertinente au moment du dépistage
- Intolérance héréditaire au galactose et/ou déficit en lactose de Lapp, intolérance au lactose et/ou malabsorption du glucose-galactose signalée par le patient
- Grossesse ou allaitement
- Inscription simultanée à un autre essai clinique où le participant reçoit un IMP ou participation à un autre essai clinique avec IMP au cours des 30 derniers jours avant l'inclusion ou 7 demi-vies d'IMP précédemment utilisé, selon la période la plus longue.
- Pour les évaluations IRM optionnelles : contre-indication(s) potentielle(s) à l'IRM
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Intervention expérimentale
Application de clémastine en complément en double aveugle à la posologie de 8 mg/jour (matin : 4 mg ; soir : 4 mg) + entraînement aérobique 50 min 3x/semaine sur une période de 3 mois
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clémastine en complément (8 mg/jour) + entraînement aérobique
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Comparateur placebo: Intervention de contrôle
Application d'un placebo complémentaire en double aveugle (matin et soir) + entraînement aérobique 50 min 3x/semaine
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placebo complémentaire + entraînement aérobique
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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changement dans l’évaluation globale du fonctionnement
Délai: 3 mois
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changement des scores d'évaluation globale du fonctionnement (GAF) depuis le début de la période d'intervention (V1.1) jusqu'à la visite du résultat principal après 90 à 93 jours de traitement (V2).
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3 mois
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changement dans les performances de la mémoire de travail
Délai: 3 mois
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modification des performances de la mémoire de travail évaluée par le test n-back (niveau 2-back, d-prime) de V1.1 à V2.
|
3 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Les troubles mentaux
- Troubles neurocognitifs
- Spectre de la schizophrénie et autres troubles psychotiques
- Troubles cognitifs
- La schizophrénie
- Dysfonctionnement cognitif
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents dermatologiques
- Agents anti-allergiques
- Antagonistes de l'histamine H1
- Antagonistes de l'histamine
- Agents d'histamine
- Antiprurigineux
- Clémastine
Autres numéros d'identification d'étude
- 2022-000054-28
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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