Étude ouverte de phase 2 sur le Tasquinimod chez des patients atteints de myélofibrose primitive (PMF), de myélofibrose post-polyglobulie vraie (MF post-PV) ou de myélofibrose thrombocytose post-essentielle (MF post-ET)

Critère d'intégration:

Les participants éligibles pour être inclus dans cette étude doivent répondre aux critères suivants :

Myélofibrose en monothérapie Participants qui ne sont pas candidats, intolérants ou en rechute/réfractaire au JAKi approuvé (ruxolitinib et/ou fedratinib/pacritinib) ou lorsque aucun bénéfice supplémentaire du traitement n'est prévu par l'investigateur. Participants non éligibles à la thérapie JAKi quels que soient les traitements antérieurs. Une thérapie JAKi préalable n’est pas nécessaire.

Myélofibrose Les participants à l'association Ruxolitinib MF traités par Ruxolitinib pendant au moins 3 mois avec une dose stable et ininterrompue pendant au moins 2 mois avant le recrutement de l'étude ET ont une réponse sous-optimale (rate palpable ≥ 5 cm ou score total des symptômes ≥ 10) ou progressive anémie/thrombocytopénie/neutropénie.

ET tous les critères ci-dessous dans les deux cohortes :

• Doit être diagnostiqué avec un traitement nécessitant une PMF ou une MF post ET/PV diagnostiquée selon l'Organisation mondiale de la santé de 2016 avec une maladie à risque intermédiaire -1, intermédiaire -2 ou à haut risque selon le système de notation pronostique DIPSS, ou si vous avez une maladie à faible risque, alors avec splénomégalie symptomatique ≥ 5 cm sous la marge costale gauche selon l'examen physique.
• Les blastes périphériques ou médullaires doivent être < 10 %
• Les participants doivent fournir un consentement éclairé écrit.
• Âge 18 ans ou plus. Aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'étant actuellement disponible sur l'utilisation du tasquinimod en monothérapie ou en association avec le ruxolitinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Disposé et capable de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement et aux tests de laboratoire.
• Le participant est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Statut de performance ECOG 0-2.

• Statut de laboratoire de base requis :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (1 000/mm3)
  • Bilirubine directe sérique ≤ 2,0 x LSN (limite supérieure de la normale)
  • AST (SGOT) ou ALT (SGPT) [si les deux sont mesurés, cela s'applique aux deux mesures] ≤ 2,5 x LSN, sauf pour les participants présentant une atteinte hépatique de MF qui doivent avoir des taux ≤ 5 x LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
• Les toxicités liées au traitement des thérapies antérieures doivent avoir atteint un grade ≤ 1.
• Au moins 2 semaines à compter du traitement expérimental antérieur dirigé par MF (jusqu'au début du médicament à l'étude). Cela exclut le ruxolitinib concomitant qui est autorisé dans la cohorte combinée. L'hydroxyurée est autorisée comme traitement cytoréducteur standard jusqu'à un jour avant le début du traitement par tasquinimod. Aucun autre traitement standard pour la MF n'est autorisé (comme spécifié dans les critères d'exclusion)
• Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique ou urinaire négatif documenté dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.

• Les effets du tasquinimod sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Voir la politique d'évaluation de la grossesse, politique institutionnelle MD Anderson n° CLN1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

  • Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).
  • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
  • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).
  • Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.
• Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du tasquinimod.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

Les participants éligibles à cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

• Toute condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui pourrait augmenter le risque de toxicité du participant pendant l'étude ou qui pourrait confondre la discrimination entre les toxicités liées à la maladie et au traitement de l'étude.

• Insuffisance de la fonction cardiaque ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire.
  • Présence d'une fibrillation auriculaire instable (réponse ventriculaire > 100 bpm) ; Les participants présentant une fibrillation auriculaire stable sont éligibles, à condition qu'ils ne répondent à aucun des autres critères d'exclusion cardiaque.
  • Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 bpm).
  • Angine de poitrine ou infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude.
  • Autres maladies cardiaques cliniquement significatives (par ex. insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; arythmie ou hypertension incontrôlée ; antécédents d'hypertension labile ou mauvaise observance d'un régime antihypertenseur).
• Les participants qui reçoivent actuellement un traitement chronique (> 14 jours) par corticostéroïdes à une dose ≥ 10 mg de prednisone (ou son équivalent glucocorticoïde) par jour, ou tout autre traitement immunosuppresseur chronique qui ne peut être interrompu avant le début du médicament à l'étude.
• Traitement par chimiothérapie (sauf hydroxyurée dans la journée précédant le traitement à l'étude), traitement médicamenteux immunomodulateur (par ex. thalidomide, interféron alpha), traitement antiplaquettaire (par ex. anagrélide), traitement immunosuppresseur et utilisation d'érythropoïétine dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude
• Traitement avec un traitement expérimental au cours des 2 dernières semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte
• Traitement par tasquinimod à tout moment
• Participants présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer considérablement l'absorption du tasquinimod selon l'avis du médecin
• Participants atteints d'hépatite A, B ou C connue ou active (aiguë et chronique) ; et porteurs de l'hépatite B et C, VIH. Les participants sont exclus quelle que soit la détectabilité de la charge virale (manque de données de sécurité).
• Participants présentant une infection bactérienne, fongique, parasitaire ou virale cliniquement significative nécessitant un traitement
• Antécédents de pancréatite
• Antécédents de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption des médicaments à l'étude (par ex. maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle)
• Traitement systémique dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude avec l'un des inhibiteurs modérés ou puissants suivants, ou inducteurs modérés ou puissants du cytochrome P-3A4 (CYP3A4) : imidazoles (par ex. kétoconazole), les inhibiteurs de protéase (par ex. ritonavir), les macrolides (par ex. érythromycine), rifampicine, rifabutine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis.
• Nécessité d'un traitement continu avec l'une des substances médicamenteuses suivantes, à marge thérapeutique étroite, métabolisées principalement par le CYP3A4 : alfentanil, fentanyl, quinidine, astémizole, terfénadine, sirolimus, tacrolimus, cyclosporine, cisapride et ergotamine.
• Nécessité d'un traitement continu avec l'une des substances médicamenteuses suivantes à marge thérapeutique étroite, métabolisées principalement par le CYP1A2 : duloxétine, palonosétron, théophylline, tizanidine et ondansétron.
• Traitement en cours par warfarine, sauf si l'INR est <= 3,0.
• Hypersensibilité connue au tasquinimod ou à l'un des excipients des traitements de l'étude
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de respect des procédures de l'étude clinique.
• Inclusion préalable dans cette étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le tasquinimod est un agent susceptible d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par tasquinimod, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par tasquinimod. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.