Estudio abierto de fase 2 de tasquinimod en pacientes con mielofibrosis primaria (PMF), mielofibrosis post-policitemia vera (pos-PV MF) o mielofibrosis pose-trombocitosis esencial (Pos-ET MF)

Criterios de inclusión:

Los participantes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con los siguientes criterios:

Monoterapia para mielofibrosis Participantes que no son candidatos, intolerantes o recaídos/refractarios al JAKi aprobado (ruxolitinib y/o fedratinib/pacritinib) o cuando el investigador no prevé un mayor beneficio de la terapia. Participantes no elegibles para la terapia JAKi independientemente de los tratamientos anteriores. No se requiere terapia JAKi previa.

Mielofibrosis Ruxolitinib Combinación MF Participantes tratados con Ruxolitinib durante al menos 3 meses con una dosis estable e ininterrumpida durante al menos 2 meses antes de la inscripción en el estudio Y tienen una respuesta subóptima (bazo palpable de ≥5 cm o puntuación total de síntomas ≥10) o progresiva anemia/trombocitopenia/neutropenia.

Y todos los criterios siguientes en ambas cohortes:

• Debe ser diagnosticado con tratamiento que requiera PMF o MF post ET/PV diagnosticado según la Organización Mundial de la Salud de 2016 con enfermedad de riesgo intermedio -1, intermedio -2 o alto según el sistema de puntuación de pronóstico DIPSS, o si tiene enfermedad de bajo riesgo entonces con Esplenomegalia sintomática que está ≥ 5 cm por debajo del margen costal izquierdo mediante examen físico.
• Los blastos periféricos o de médula ósea deben ser < 10%
• Los participantes deben proporcionar su consentimiento informado por escrito.
• Edad 18 años o más. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de tasquinimod como monoterapia o en combinación con ruxolitinib en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, plan de tratamiento y pruebas de laboratorio.
• El participante puede tragar y retener medicamentos orales.
• Estado funcional ECOG 0-2.

• Estado de laboratorio de referencia requerido:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/l (1000/mm3)
  • Bilirrubina directa sérica ≤ 2,0 x LSN (límite superior de lo normal)
  • AST (SGOT) o ALT (SGPT) [si se midieron ambos, entonces esto se aplica a ambas mediciones] ≤ 2,5 x LSN, excepto para participantes con afectación del hígado por MF que deben tener niveles ≤ 5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Las toxicidades relacionadas con el tratamiento de terapias anteriores deben haberse resuelto a Grado ≤ 1.
• Al menos 2 semanas desde el tratamiento previo dirigido por MF en investigación (hasta el inicio del fármaco del estudio). Esto excluye ruxolitinib concurrente, que está permitido en una cohorte combinada. Se permite hidroxiurea como terapia citorreductora estándar hasta un día antes del inicio de la terapia con tasquinimod. No se permite ningún otro tratamiento estándar para la MF (como se especifica en los criterios de exclusión)
• Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo negativa documentada en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.

• Se desconocen los efectos de tasquinimod en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de evaluación del embarazo Política institucional del MD Anderson n.° CLN1114). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que el paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

  • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).
  • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
  • Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).
  • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.
• Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de tasquinimod.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Los participantes elegibles para este estudio no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios:

• Cualquier condición médica concurrente grave y/o no controlada que podría aumentar el riesgo de toxicidad del participante durante el estudio o que podría confundir la discriminación entre la enfermedad y las toxicidades relacionadas con el tratamiento del estudio.

• Función cardíaca deteriorada o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Historia o presencia de taquiarritmia ventricular.
  • Presencia de fibrilación auricular inestable (respuesta ventricular > 100 lpm); Los participantes con fibrilación auricular estable son elegibles, siempre que no cumplan con ninguno de los otros criterios de exclusión cardíaca.
  • Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 lpm).
  • Angina de pecho o infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar con el fármaco del estudio.
  • Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; arritmia o hipertensión no controladas; antecedentes de hipertensión lábil o cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo).
• Participantes que actualmente estén recibiendo tratamiento crónico (> 14 días) con corticosteroides en una dosis ≥ 10 mg de prednisona (o su equivalente glucocorticoide) por día, o cualquier otro tratamiento inmunosupresor crónico que no pueda suspenderse antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Tratamiento con quimioterapia (excepto hidroxiurea dentro del día anterior al tratamiento del estudio), terapia con medicamentos inmunomoduladores (p. ej. talidomida, interferón alfa), terapia reductora de plaquetas (p. ej. anagrelida), terapia inmunosupresora y uso de eritropoyetina dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio
• Tratamiento con terapia experimental dentro de las últimas 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto
• Tratamiento con tasquinimod en cualquier momento
• Participantes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de tasquinimod según la opinión del médico.
• Participantes con hepatitis A, B o C conocida o activa (aguda y crónica); y portadores de Hepatitis B y C, VIH. Los participantes están excluidos independientemente de la detectabilidad de la carga viral (falta de datos de seguridad).
• Participantes con infección bacteriana, fúngica, parasitaria o viral clínicamente significativa que requiera terapia
• Historia de pancreatitis
• Antecedentes de malabsorción u otra afección que pudiera interferir con la absorción de los fármacos del estudio (p. ej. enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado)
• Tratamiento sistémico dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio con cualquiera de los siguientes inhibidores moderados o potentes, o inductores moderados o potentes del citocromo P-3A4 (CYP3A4): imidazoles (p. ej. ketoconazol), inhibidores de la proteasa (p. ej. ritonavir), macrólidos (p. ej. eritromicina), rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan.
• Necesidad de tratamiento continuo con cualquiera de los siguientes fármacos de estrecho rango terapéutico que se metabolizan principalmente por CYP3A4: alfentanilo, fentanilo, quinidina, astemizol, terfenadina, sirolimus, tacrolimus, ciclosporina, cisaprida y ergotamina.
• Necesidad de terapia continua con cualquiera de los siguientes fármacos de rango terapéutico estrecho metabolizados principalmente por CYP1A2: duloxetina, palonosetrón, teofilina, tizanidina y ondansetrón.
• Tratamiento continuo con warfarina, a menos que el INR sea <=3,0.
• Hipersensibilidad conocida al tasquinimod o cualquier excipiente en los tratamientos del estudio.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
• Inclusión previa en este estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque tasquinimod es un agente con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con tasquinimod, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con tasquinimod. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.