Otwarte badanie fazy 2 dotyczące taskwinimodu u pacjentów z pierwotnym zwłóknieniem szpiku (PMF), zwłóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą (MF po PV) lub zwłóknieniem szpiku po samoistnej trombocytozie (MF po ET)

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać następujące kryteria:

Uczestnicy monoterapii zwłóknieniem szpiku, którzy nie są kandydatami do zatwierdzonej JAKi (ruksolitynib i/lub fedratynib/pakrytynib), nie tolerują ich lub nie mają nawrotu/oporności na leczenie, lub gdy według badacza nie przewiduje się dalszych korzyści z terapii. Uczestnicy nie kwalifikują się do terapii JAKi niezależnie od wcześniejszych terapii. Wcześniejsza terapia JAKi nie jest wymagana.

Zwłóknienie szpiku Ruksolitynib Uczestnicy leczenia skojarzonego MF leczeni ruksolitynibem przez co najmniej 3 miesiące w stałej, nieprzerwanej dawce przez co najmniej 2 miesiące przed włączeniem do badania ORAZ odpowiedź na leczenie jest suboptymalna (wyczuwalna śledziona ≥5 cm lub całkowita punktacja objawów ≥10) lub postępująca niedokrwistość/trombocytopenia/neutropenia.

ORAZ wszystkie poniższe kryteria w obu kohortach:

• Należy zdiagnozować leczenie wymagające PMF lub MF po ET/PV, zdiagnozowaną według Światowej Organizacji Zdrowia z 2016 r. z chorobą pośredniego -1, pośredniego -2 lub wysokiego ryzyka zgodnie z prognostycznym systemem punktacji DIPSS, lub w przypadku choroby niskiego ryzyka - z objawowa splenomegalia, która w badaniu przedmiotowym wynosi ≥ 5 cm poniżej lewego brzegu żebra.
• Liczba blastów w szpiku obwodowym lub szpiku kostnym musi wynosić < 10%
• Uczestnicy muszą przedstawić pisemną świadomą zgodę.
• Wiek 18 lat lub więcej. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych stosowania taskwinimodu w monoterapii lub w skojarzeniu z ruksolitynibem u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych.
• Uczestnik jest w stanie połknąć i zachować leki doustne.
• Stan wydajności ECOG 0-2.

• Wymagany wyjściowy status laboratorium:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (1000/mm3)
  • Stężenie bilirubiny bezpośredniej w surowicy ≤ 2,0 x GGN (górna granica normy)
  • AST (SGOT) lub ALT (SGPT) [jeśli zmierzono oba wyniki, dotyczy to obu pomiarów] ≤ 2,5 x GGN, z wyjątkiem uczestników z zajęciem MF wątroby, u których poziom musi wynosić ≤ 5 x GGN
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• Toksyczność związana z leczeniem z poprzednich terapii musiała ustąpić do stopnia ≤ 1.
• Co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszego eksperymentalnego leczenia ukierunkowanego na MF (do rozpoczęcia podawania badanego leku). Nie obejmuje to jednoczesnego stosowania ruksolitynibu, który jest dozwolony w kohorcie leczenia skojarzonego. Hydroksymocznik jest dopuszczony jako standardowa terapia cytoredukcyjna do jednego dnia przed rozpoczęciem leczenia taskwinimodem. Żaden inny standard leczenia MF nie jest dozwolony (określony w kryteriach wykluczenia)
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku.

• Nie jest znany wpływ takkwinimodu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy nr CLN1114). Obejmuje to wszystkie uczestniczki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

  • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
  • Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.
  • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).
  • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.
• Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partner po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania taskwinimodu.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

• Wszelkie współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które mogą zwiększać ryzyko toksyczności u uczestnika podczas badania lub które mogą utrudniać rozróżnienie toksyczności związanej z chorobą i badanym leczeniem.

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia lub obecność tachyarytmii komorowej.
  • Obecność niestabilnego migotania przedsionków (reakcja komór > 100 uderzeń na minutę); Do badania kwalifikują się uczestnicy ze stabilnym migotaniem przedsionków, pod warunkiem, że nie spełniają żadnego z pozostałych kryteriów wykluczenia kardiologicznego.
  • Klinicznie istotna bradykardia spoczynkowa (< 50 uderzeń na minutę).
  • Dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
  • Inna klinicznie istotna choroba serca (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowana arytmia lub nadciśnienie, labilne nadciśnienie w wywiadzie lub złe przestrzeganie schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego).
• Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują przewlekłe (> 14 dni) leczenie kortykosteroidami w dawce ≥ 10 mg prednizonu (lub jego odpowiednika glukokortykoidów) na dobę lub inne przewlekłe leczenie immunosupresyjne, którego nie można przerwać przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Leczenie chemioterapią (z wyjątkiem hydroksymocznika w ciągu 1 dnia przed leczeniem badanym), lekami immunomodulującymi (np. talidomid, interferon alfa), leki zmniejszające liczbę płytek krwi (np. anagrelid), leczenie immunosupresyjne i stosowanie erytropoetyny w ciągu 28 dni przed leczeniem objętym badaniem
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu ostatnich 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest krótszy
• Leczenie taskwinimodem w dowolnym momencie
• Uczestnicy z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która w opinii lekarza może znacząco zmieniać wchłanianie taskwinimodu
• Uczestnicy ze stwierdzonym lub aktywnym (ostrym i przewlekłym) wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B lub C; oraz nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B i C, HIV. Uczestnicy są wykluczani niezależnie od wykrywalności wiremii (brak danych dotyczących bezpieczeństwa).
• Uczestnicy z klinicznie istotną infekcją bakteryjną, grzybiczą, pasożytniczą lub wirusową wymagającą leczenia
• Historia zapalenia trzustki
• Historia zaburzeń wchłaniania lub innych schorzeń, które mogłyby zakłócać wchłanianie badanych leków (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego)
• Leczenie ogólnoustrojowe w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania. Leczenie dowolnym z poniższych umiarkowanych lub silnych inhibitorów albo umiarkowanych lub silnych induktorów cytochromu P-3A4 (CYP3A4): imidazole (np. ketokonazol), inhibitory proteaz (np. rytonawir), makrolidy (np. erytromycyna), ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca.
• Konieczność ciągłego leczenia którąkolwiek z następujących substancji leczniczych o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4: alfentanyl, fentanyl, chinidyna, astemizol, terfenadyna, syrolimus, takrolimus, cyklosporyna, cyzapryd i ergotamina
• Konieczność ciągłego leczenia którąkolwiek z następujących substancji leczniczych o wąskim zakresie terapeutycznym metabolizowanym głównie przez CYP1A2: duloksetyna, palonosetron, teofilina, tyzanidyna i ondansetron.
• Ciągłe leczenie warfaryną, chyba że INR wynosi <=3,0.
• Znana nadwrażliwość na taskwinimod lub którąkolwiek substancję pomocniczą w badanym leczeniu
• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza byłby przeciwwskazaniem do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego
• Wcześniejsze włączenie do tego badania
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ taskwinimod jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia taskwinimodem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona taskwinimodem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.