Open Label fase 2-undersøgelse af Tasquinimod hos patienter med primær myelofibrose (PMF), post-polycytæmi Vera myelofibrose (Post-PV MF) eller post-essentiel trombocytose myelofibrose (Post-ET MF)

Inklusionskriterier:

Deltagere, der er kvalificeret til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde følgende kriterier:

Myelofibrose Monoterapi Deltagere, som ikke er kandidater til, intolerante over for eller recidiverende/refraktære over for godkendt JAKi (ruxolitinib og/eller fedratinib/pacritinib), eller hvor der ikke forventes yderligere udbytte af behandlingen pr. investigator. Deltagere, der ikke er berettiget til JAKi-terapi, uanset tidligere behandlinger. Forudgående JAKi-behandling er ikke påkrævet.

Myelofibrose Ruxolitinib Kombination MF-deltagere behandlet med Ruxolitinib i mindst 3 måneder på en stabil, uafbrudt dosis i mindst 2 måneder før studieindskrivning OG har suboptimalt respons (følbar milt på ≥5 cm eller total symptomscore på ≥10) eller progressiv anæmi/trombocytopeni/neutropeni.

OG alle nedenstående kriterier i begge kohorter:

• Skal diagnosticeres med behandling, der kræver PMF eller post ET/PV MF diagnosticeret i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationen med mellemliggende -1, mellemliggende -2 eller højrisikosygdom i henhold til DIPSS prognostiske scoringssystem, eller hvis med lavrisikosygdom, så med symptomatisk splenomegali, der er ≥ 5 cm under venstre kystmargin ved fysisk undersøgelse.
• Perifere eller knoglemarvsblaster skal være < 10 %
• Deltagerne skal give skriftligt informeret samtykke.
• Alder 18 år eller ældre. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​tasquinimod som monoterapi eller i kombination med ruxolitinib til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser.
• Deltageren er i stand til at sluge og beholde oral medicin.
• ECOG ydeevne status 0-2.

• Påkrævet baseline laboratoriestatus:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (1000/mm3)
  • Serum direkte bilirubin ≤ 2,0 x ULN (øvre grænse for normal)
  • AST (SGOT) eller ALT (SGPT) [hvis begge målt, så gælder dette for begge mål] ≤ 2,5 x ULN, undtagen for deltagere med MF-involvering af leveren, som skal have niveauer ≤ 5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Behandlingsrelaterede toksiciteter fra tidligere behandlinger skal være forsvundet til grad ≤ 1.
• Mindst 2 uger fra forudgående undersøgelses-MF-rettet behandling (til starten af ​​studielægemidlet). Dette udelukker samtidig ruxolitinib, som er tilladt i kombinationskohorte. Hydroxyurea er tilladt som standard cytoreduktiv behandling indtil en dag før påbegyndelse af behandling med tasquinimod. Ingen anden standardbehandling for MF er tilladt (som specificeret i eksklusionskriterierne)
• For kvinder i den fødedygtige alder, en dokumenteret negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før administration af undersøgelseslægemidlet.

• Effekten af ​​tasquinimod på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. (Se graviditetsvurderingspolitik MD Andersons institutionelle politik # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige deltagere, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

  • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
  • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).
  • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
• Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af administrationen af ​​tasquinimod.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der er kvalificeret til denne undersøgelse, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

• Enhver samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der kan øge deltagerens risiko for toksicitet, mens de er i undersøgelsen, eller som kan forveksle forskellen mellem sygdoms- og undersøgelsesbehandlingsrelaterede toksiciteter.

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi.
  • Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær respons > 100 bpm); Deltagere med stabil atrieflimren er berettigede, forudsat at de ikke opfylder nogen af ​​de andre hjerteeksklusionskriterier.
  • Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm).
  • Angina pectoris eller akut myokardieinfarkt ≤ 3 måneder før start af studielægemidlet.
  • Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt; ukontrolleret arytmi eller hypertension; anamnese med labil hypertension eller dårlig overensstemmelse med et antihypertensivt regime).
• Deltagere, der i øjeblikket modtager kronisk (> 14 dage) behandling med kortikosteroider i en dosis på ≥ 10 mg prednison (eller dets glukokortikoidækvivalent) om dagen, eller enhver anden kronisk immunsuppressiv behandling, som ikke kan afbrydes før påbegyndelse af studielægemidlet.
• Behandling med kemoterapi (undtagen hydroxyurinstof inden for 1 dag før studiebehandling), immunmodulerende lægemiddelbehandling (f.eks. thalidomid, interferon-alfa), blodpladereducerende behandling (f.eks. anagrelid), immunsuppressiv behandling og brug af erythropoetin inden for 28 dage før undersøgelsesbehandling
• Behandling med eksperimentel terapi inden for de seneste 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere
• Behandling med tasquinimod til enhver tid
• Deltagere med svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​tasquinimod væsentligt ifølge lægens udtalelse
• Deltagere med kendt eller aktiv (akut og kronisk) Hepatitis A, B eller C; og hepatitis B- og C-bærere, HIV. Deltagerne udelukkes uanset påvisbarheden af ​​viral belastning (manglende sikkerhedsdata).
• Deltagere med klinisk signifikant bakteriel, svampe-, parasitisk eller viral infektion, som kræver behandling
• Historie om pancreatitis
• Anamnese med malabsorption eller anden tilstand, der ville interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion)
• Systemisk behandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med en af ​​følgende moderate eller stærke hæmmere eller moderate eller stærke inducere af cytochrom P-3A4 (CYP3A4): imidazoler (f.eks. ketoconazol), proteaseinhibitorer (f.eks. ritonavir), makrolider (f.eks. erythromycin), rifampicin, rifabutin, phenytoin, carbamazepin, perikon.
• Behov for løbende behandling med et af følgende lægemiddelstoffer med snævert terapeutisk område, som hovedsageligt metaboliseres af CYP3A4: alfentanil, fentanyl, quinidin, astemizol, terfenadin, sirolimus, tacrolimus, cyclosporin, cisaprid og ergotamin
• Behov for løbende behandling med et eller flere af følgende lægemiddelstoffer med snævert terapeutisk område metaboliseret hovedsageligt af CYP1A2: duloxetin, palonosetron, theophyllin, tizanidin og ondansetron.
• Igangværende behandling med warfarin, medmindre INR er <=3,0.
• Kendt overfølsomhed over for tasquinimod eller andre hjælpestoffer i undersøgelsesbehandlingerne
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer
• Forudgående inklusion i denne undersøgelse
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi tasquinimod er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med tasquinimod, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med tasquinimod. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.