Offene Phase-2-Studie zu Tasquinimod bei Patienten mit primärer Myelofibrose (PMF), Myelofibrose nach Polycythemia Vera (Post-PV MF) oder Myelofibrose nach essentieller Thrombozytose (Post-ET MF)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

Myelofibrose-Monotherapie-Teilnehmer, die nicht für eine zugelassene JAKi-Therapie (Ruxolitinib und/oder Fedratinib/Pacritinib) in Frage kommen, diese nicht vertragen oder einen Rückfall/Refraktärität auf diese haben oder bei denen laut Prüfer kein weiterer Nutzen der Therapie zu erwarten ist. Teilnehmer haben unabhängig von früheren Behandlungen keinen Anspruch auf eine JAKi-Therapie. Eine vorherige JAKi-Therapie ist nicht erforderlich.

Myelofibrose-Ruxolitinib-Kombinations-MF-Teilnehmer, die vor Studieneinschluss mindestens 3 Monate lang mit Ruxolitinib in einer stabilen, ununterbrochenen Dosis behandelt wurden UND ein suboptimales Ansprechen (tastbare Milz von ≥ 5 cm oder ein Gesamtsymptomwert von ≥ 10) oder ein progressives Ansprechen haben Anämie/Thrombozytopenie/Neutropenie.

UND alle folgenden Kriterien in beiden Kohorten:

• Es muss eine behandlungsbedürftige PMF oder eine Post-ET/PV-MF diagnostiziert werden, die gemäß der Weltgesundheitsorganisation 2016 mit einer Erkrankung mit mittlerem -1, mittlerem -2 oder hohem Risiko gemäß dem DIPSS-Prognosebewertungssystem diagnostiziert wurde, oder, wenn eine Erkrankung mit geringem Risiko vorliegt, dann mit symptomatische Splenomegalie, die laut körperlicher Untersuchung ≥ 5 cm unter dem linken Rippenrand liegt.
• Periphere oder Knochenmarksblasten müssen < 10 % betragen
• Die Teilnehmer müssen eine schriftliche Einverständniserklärung vorlegen.
• Alter 18 Jahre oder älter. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten für die Anwendung von Tasquinimod als Monotherapie oder in Kombination mit Ruxolitinib bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.
• Der Teilnehmer ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.

• Erforderlicher Basis-Laborstatus:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (1000/mm3)
  • Direktes Bilirubin im Serum ≤ 2,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
  • AST (SGOT) oder ALT (SGPT) [wenn beide gemessen werden, gilt dies für beide Messungen] ≤ 2,5 x ULN, mit Ausnahme von Teilnehmern mit MF-Beteiligung der Leber, die Werte ≤ 5 x ULN haben müssen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Behandlungsbedingte Toxizitäten aus früheren Therapien müssen auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein.
• Mindestens 2 Wochen nach der vorherigen MF-gesteuerten Prüfbehandlung (bis zum Beginn des Studienmedikaments). Dies schließt die gleichzeitige Gabe von Ruxolitinib aus, das in der Kombinationskohorte zulässig ist. Hydroxyharnstoff ist als zytoreduktive Standardtherapie bis einen Tag vor Beginn der Therapie mit Tasquinimod zulässig. Keine andere Standardtherapie für MF ist zulässig (wie in den Ausschlusskriterien angegeben).
• Für Frauen im gebärfähigen Alter ein dokumentierter negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.

• Die Auswirkungen von Tasquinimod auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Teilnehmer zwischen Beginn der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

  • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
  • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
  • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
  • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
• Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Tasquinimod-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Alle gleichzeitigen schwerwiegenden und/oder unkontrollierten medizinischen Zustände, die das Toxizitätsrisiko des Teilnehmers während der Studie erhöhen oder die Unterscheidung zwischen krankheits- und studienbehandlungsbedingten Toxizitäten beeinträchtigen könnten.

• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte oder Vorliegen einer ventrikulären Tachyarrhythmie.
  • Vorliegen von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktion > 100 Schläge pro Minute); Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit stabilem Vorhofflimmern, sofern sie keines der anderen kardiologischen Ausschlusskriterien erfüllen.
  • Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute).
  • Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation.
  • Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. symptomatische Herzinsuffizienz; unkontrollierte Arrhythmie oder Bluthochdruck; labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Einhaltung einer blutdrucksenkenden Therapie).
• Teilnehmer, die derzeit eine chronische (> 14 Tage) Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis ≥ 10 mg Prednison (oder seinem Glukokortikoidäquivalent) pro Tag oder eine andere chronische immunsuppressive Behandlung erhalten, die vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden kann.
• Behandlung mit Chemotherapie (außer Hydroxyharnstoff innerhalb eines Tages vor der Studienbehandlung), immunmodulatorischer Arzneimitteltherapie (z. B. Thalidomid, Interferon-alpha), thrombozytenreduzierende Therapie (z. B. Anagrelid), immunsuppressiver Therapie und Erythropoetin-Einnahme innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung
• Behandlung mit experimenteller Therapie innerhalb der letzten 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Behandlung mit Tasquinimod jederzeit möglich
• Teilnehmer mit einer Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die nach Meinung des Arztes die Absorption von Tasquinimod erheblich verändern kann
• Teilnehmer mit bekannter oder aktiver (akuter und chronischer) Hepatitis A, B oder C; und Träger von Hepatitis B und C, HIV. Teilnehmer werden unabhängig von der Nachweisbarkeit der Viruslast ausgeschlossen (fehlende Sicherheitsdaten).
• Teilnehmer mit klinisch signifikanter bakterieller, pilzlicher, parasitärer oder viraler Infektion, die einer Therapie bedarf
• Vorgeschichte einer Pankreatitis
• Vorgeschichte einer Malabsorption oder einer anderen Erkrankung, die die Absorption der Studienmedikamente beeinträchtigen würde (z. B. Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion)
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mit einem der folgenden mäßigen oder starken Inhibitoren oder mäßigen oder starken Induktoren von Cytochrom P-3A4 (CYP3A4): Imidazole (z. B. Ketoconazol), Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir), Makrolide (z. B. Erythromycin), Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut.
• Notwendigkeit einer fortlaufenden Therapie mit einem der folgenden Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden: Alfentanil, Fentanyl, Chinidin, Astemizol, Terfenadin, Sirolimus, Tacrolimus, Cyclosporin, Cisaprid und Ergotamin
• Notwendigkeit einer fortlaufenden Therapie mit einem der folgenden Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite, die hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert werden: Duloxetin, Palonosetron, Theophyllin, Tizanidin und Ondansetron.
• Fortlaufende Behandlung mit Warfarin, es sei denn, der INR beträgt <=3,0.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tasquinimod oder einen der sonstigen Bestandteile der Studienbehandlungen
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren kontraindizieren würde
• Vorherige Aufnahme in diese Studie
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Tasquinimod um einen Wirkstoff mit potenziell teratogener oder abtreibender Wirkung handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Tasquinimod ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Tasquinimod behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.