Estudo aberto de fase 2 de Tasquinimod em pacientes com mielofibrose primária (PMF), mielofibrose pós-policitemia Vera (MF pós-PV) ou mielofibrose pós-trombocitose essencial (MF pós-ET)

Critério de inclusão:

Os participantes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender aos seguintes critérios:

Monoterapia para mielofibrose Participantes que não são candidatos, intolerantes ou recidivantes/refratários ao JAKi aprovado (ruxolitinibe e/ou fedratinibe/pacritinibe) ou quando benefício adicional da terapia não é previsto por investigador. Participantes não elegíveis para terapia JAKi, independentemente de tratamentos anteriores. A terapia prévia com JAKi não é necessária.

Mielofibrose Ruxolitinibe Combinação Participantes MF tratados com Ruxolitinibe por pelo menos 3 meses em uma dose estável e ininterrupta por pelo menos 2 meses antes da inscrição no estudo E têm resposta subótima (baço palpável ≥5 cm, ou pontuação total de sintomas ≥10) ou progressiva anemia/trombocitopenia/neutropenia.

E todos os critérios abaixo em ambas as coortes:

• Deve ser diagnosticado com tratamento que requer PMF ou pós ET/PV MF diagnosticado de acordo com a Organização Mundial de Saúde de 2016 com doença intermediária -1, intermediária -2 ou de alto risco de acordo com o sistema de pontuação prognóstica DIPSS, ou se for com doença de baixo risco, então com esplenomegalia sintomática ≥ 5 cm abaixo da margem costal esquerda pelo exame físico.
• Os blastos periféricos ou da medula óssea devem ser < 10%
• Os participantes devem fornecer consentimento informado por escrito.
• Idade 18 anos ou mais. Como não há dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso de tasquinimod como monoterapia ou em combinação com ruxolitinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Disposto e capaz de cumprir visitas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais.
• O participante é capaz de engolir e reter medicamentos orais.
• Status de desempenho ECOG 0-2.

• Status laboratorial inicial necessário:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x 109/L (1000/mm3)
  • Bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 x LSN (limite superior do normal)
  • AST (SGOT) ou ALT (SGPT) [se ambos medidos, então isso se aplica a ambas as medições] ≤ 2,5 x LSN, exceto para participantes com envolvimento de MF do fígado que devem ter níveis ≤ 5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• As toxicidades relacionadas ao tratamento de terapias anteriores devem ter resolvido para Grau ≤ 1.
• Pelo menos 2 semanas após o tratamento experimental anterior dirigido por MF (até o início do medicamento em estudo). Isso exclui ruxolitinibe concomitante, que é permitido em coorte combinada. A hidroxiureia é permitida como terapia citorredutora padrão até um dia antes do início da terapia com tasquinimod. Nenhum outro tratamento padrão para MF é permitido (conforme especificado nos critérios de exclusão)
• Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez de soro ou urina negativo documentado nos 14 dias anteriores à administração do medicamento em estudo.

• Os efeitos do tasquinimod no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

  • Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).
  • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
  • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).
  • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
• Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de tasquinimod.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Os participantes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

• Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam aumentar o risco de toxicidade do participante durante o estudo ou que possam confundir a discriminação entre toxicidades relacionadas à doença e ao tratamento do estudo.

• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História ou presença de taquiarritmia ventricular.
  • Presença de fibrilação atrial instável (resposta ventricular > 100 bpm); Participantes com fibrilação atrial estável são elegíveis, desde que não atendam a nenhum dos outros critérios de exclusão cardíaca.
  • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (<50 bpm).
  • Angina de peito ou infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes do início do medicamento do estudo.
  • Outras doenças cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática; arritmia ou hipertensão não controlada; história de hipertensão lábil ou má adesão a um regime anti-hipertensivo).
• Participantes que estão atualmente recebendo tratamento crônico (> 14 dias) com corticosteroides em dose ≥ 10 mg de prednisona (ou seu equivalente glicocorticoide) por dia, ou qualquer outro tratamento imunossupressor crônico que não possa ser descontinuado antes do início do medicamento do estudo.
• Tratamento com quimioterapia (exceto hidroxiureia no período de 1 dia antes do tratamento do estudo), terapia medicamentosa imunomoduladora (por exemplo, talidomida, interferon-alfa), terapia redutora de plaquetas (por ex. anagrelida), terapia imunossupressora e uso de eritropoetina nos 28 dias anteriores ao tratamento do estudo
• Tratamento com terapia experimental nas últimas 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto
• Tratamento com tasquinimod a qualquer momento
• Participantes com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção de tasquinimod de acordo com a opinião do médico
• Participantes com Hepatite A, B ou C conhecida ou ativa (aguda e crônica); e portadores de hepatite B e C, HIV. Os participantes são excluídos independentemente da detectabilidade da carga viral (falta de dados de segurança).
• Participantes com infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral clinicamente significativa que requer terapia
• História de pancreatite
• História de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas não controladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado)
• Tratamento sistêmico nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo com qualquer um dos seguintes inibidores moderados ou fortes, ou indutores moderados ou fortes do citocromo P-3A4 (CYP3A4): imidazóis (por exemplo, cetoconazol), inibidores de protease (por ex. ritonavir), macrólidos (por ex. eritromicina), rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, erva de São João.
• Necessidade de terapia contínua com qualquer um dos seguintes medicamentos de faixa terapêutica estreita que são metabolizados principalmente pelo CYP3A4: alfentanil, fentanil, quinidina, astemizol, terfenadina, sirolimus, tacrolimus, ciclosporina, cisaprida e ergotamina
• Necessidade de terapia contínua com qualquer uma das seguintes substâncias medicamentosas de faixa terapêutica estreita, metabolizadas principalmente pelo CYP1A2: duloxetina, palonossetrom, teofilina, tizanidina e ondansetrona.
• Tratamento contínuo com varfarina, a menos que o INR seja <=3,0.
• Hipersensibilidade conhecida ao tasquinimod ou a qualquer excipiente nos tratamentos do estudo
• Qualquer outra condição que possa, no julgamento do Investigador, contraindicar a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico
• Inclusão prévia neste estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o tasquinimod é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Dado que existe um risco desconhecido mas potencial de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com tasquinimod, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com tasquinimod. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.