Nyílt 2. fázisú tasquinimod vizsgálat primer myelofibrosisban (PMF), posztpolicitémia vera myelofibrosisban (post-PV MF) vagy posztesszenciális thrombocytosis myelofibrosisban (post-ET MF) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

A tanulmányban való részvételre jogosult résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

Myelofibrosis monoterápia Azok a résztvevők, akik nem jelöltek a jóváhagyott JAKi-ra (ruxolitinib és/vagy fedratinib/pakritinib), vagy akik nem tolerálják azt, illetve akiknél kiújultak/rezisztensek, vagy akiknél a terápia további előnye nem várható vizsgálónként. A JAKi terápiára nem jogosultak a korábbi kezelésektől függetlenül. Előzetes JAKi terápia nem szükséges.

Myelofibrosis Ruxolitinib Combination MF résztvevők, akiket legalább 3 hónapig ruxolitinibbel kezeltek stabil, megszakítás nélküli adagban legalább 2 hónapig a vizsgálatba való felvétel előtt ÉS szuboptimális válaszreakciót mutatnak (5 cm-es tapintható lép vagy 10-nél nagyobb össztünetpontszám) vagy progresszív. vérszegénység/thrombocytopenia/neutropenia.

ÉS az összes alábbi kritérium mindkét kohorszban:

• PMF-et igénylő kezeléssel vagy a 2016-os Egészségügyi Világszervezet szerint diagnosztizált poszt ET/PV MF-vel kell diagnosztizálni, a DIPSS prognosztikai pontozási rendszere szerint közepes -1, közepes -2 vagy magas kockázatú betegséggel, vagy ha alacsony kockázatú betegséggel, akkor tüneti splenomegalia, amely ≥ 5 cm-rel a bal bordaszegély alatt van a fizikális vizsgálat alapján.
• A perifériás vagy csontvelői blastok arányának 10%-nál kisebbnek kell lennie
• A résztvevőknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk.
• 18 éves vagy idősebb. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a tasquinimod monoterápiaként vagy ruxolitinibbel kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési tervet és laboratóriumi vizsgálatokat.
• A résztvevő képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2.

• Szükséges laboratóriumi alapállapot:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (1000/mm3)
  • A szérum direkt bilirubin értéke ≤ 2,0 x ULN (a normálérték felső határa)
  • AST (SGOT) vagy ALT (SGPT) [ha mindkettőt mérik, akkor ez mindkét mérésre vonatkozik] ≤ 2,5 x ULN, kivéve azokat a résztvevőket, akiknél a máj MF érintett, akiknek szintje ≤ 5 x ULN
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• A korábbi kezelésekből származó, kezeléssel összefüggő toxicitásnak ≤ 1-es fokozatra kell megszűnnie.
• Legalább 2 héttel az előzetes vizsgálati MF-irányított kezeléstől számítva (a vizsgálati gyógyszer kezdetéig). Ez kizárja az egyidejű ruxolitinibet, amely a kombinációs kohorszban megengedett. A hidroxi-karbamid standard citoreduktív terápiaként a tasquinimod-kezelés megkezdése előtt egy napig megengedett. Az MF kezelésének más szabványa nem megengedett (a kizárási kritériumokban meghatározottak szerint)
• Fogamzóképes nők esetében dokumentált negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül.

• A tasquinimodnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. (Lásd: Terhességértékelési szabályzat, MD Anderson intézményi szabályzat # CLN1114). Ez magában foglalja az összes női résztvevőt a menstruáció kezdete (már 8 éves kortól) és 55 éves kora között, kivéve, ha a betegnél érvényes kizáró tényező jelentkezik, amely a következők egyike lehet:

  • Postmenopauzális (12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy egyenlő menstruáció nincs).
  • Histerectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia anamnézisében.
  • Petefészek-elégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban, akik teljes kismedencei sugárterápiát kaptak).
  • Kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás anamnézisében.
• A fogamzásgátlás jóváhagyott módszerei a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, alany/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a tasquinimod beadása után 6 hónappal.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

A tanulmányban részt vevő résztvevők nem felelhetnek meg a következő kritériumok egyikének sem:

• Bármilyen egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapot, amely növelheti a résztvevő toxicitási kockázatát a vizsgálat során, vagy amely megzavarhatja a betegséggel és a vizsgálati kezeléssel összefüggő toxicitás megkülönböztetését.

• Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  • Kamrai tachyarrhythmia anamnézisében vagy jelenléte.
  • Instabil pitvarfibrilláció jelenléte (kamrai válasz > 100 bpm); A stabil pitvarfibrillációban szenvedő résztvevők jogosultak a részvételre, feltéve, hogy nem felelnek meg egyetlen egyéb szívkizárási kritériumnak sem.
  • Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (< 50 bpm).
  • Angina pectoris vagy akut miokardiális infarktus ≤ 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
  • Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség; kontrollálatlan aritmia vagy magas vérnyomás; labilis magas vérnyomás a kórtörténetben vagy a vérnyomáscsökkentő kezelési rendnek való rossz betartása).
• Azok a résztvevők, akik jelenleg krónikus (> 14 napos) kortikoszteroid kezelésben részesülnek napi ≥ 10 mg prednizon (vagy glükokortikoid ekvivalens) dózisban, vagy bármely más olyan krónikus immunszuppresszív kezelésben, amelyet nem lehet abbahagyni a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• Kemoterápiás kezelés (kivéve hidroxi-karbamidot a vizsgálati kezelést megelőző 1 napon belül), immunmoduláló gyógyszeres kezelés (pl. talidomid, interferon-alfa), vérlemezke-csökkentő terápia (pl. anagrelid), immunszuppresszív terápia és eritropoetin alkalmazása a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül
• Kezelés kísérleti terápiával az elmúlt 2 hétben vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb
• Kezelés tasquinimoddal bármikor
• Azok a résztvevők, akiknek a gyomor-bélrendszeri (GI) funkciója vagy GI-betegsége az orvos véleménye szerint jelentősen megváltoztathatja a tasquinimod felszívódását
• Ismert vagy aktív (akut és krónikus) hepatitis A, B vagy C betegek; és hepatitis B és C hordozók, HIV. A résztvevőket a vírusterhelés kimutathatóságától függetlenül kizárják (biztonsági adatok hiánya).
• Klinikailag jelentős bakteriális, gombás, parazita vagy vírusfertőzésben szenvedők, akik kezelést igényelnek
• Pancreatitis anamnézisében
• Felszívódási zavar vagy egyéb olyan állapot a kórelőzményben, amely zavarhatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció)
• Szisztémás kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül a következő mérsékelt vagy erős citokróm P-3A4 (CYP3A4) inhibitorok vagy mérsékelt vagy erős induktorok bármelyikével: imidazolok (pl. ketokonazol), proteázgátlók (pl. ritonavir), makrolidok (pl. eritromicin), rifampicin, rifabutin, fenitoin, karbamazepin, orbáncfű.
• Folyamatos terápia szükségessége a következő szűk terápiás tartományú gyógyszerekkel, amelyek főként a CYP3A4 által metabolizálódnak: alfentanil, fentanil, kinidin, asztemizol, terfenadin, szirolimusz, takrolimusz, ciklosporin, ciszaprid és ergotamin
• Folyamatos terápia szükséges a következő szűk terápiás tartományú, főként a CYP1A2 által metabolizált hatóanyagok bármelyikével: duloxetin, palonosetron, teofillin, tizanidin és ondansetron.
• Folyamatos warfarin-kezelés, kivéve, ha az INR <=3,0.
• A tasquinimoddal vagy a vizsgálati kezelések bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt
• Előzetes felvétel ebbe a tanulmányba
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a tasquinimod olyan szer, amely potenciálisan teratogén vagy abortív hatást válthat ki. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya tasquinimoddal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát tasquinimoddal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.