Otevřená studie fáze 2 tasquinimodu u pacientů s primární myelofibrózou (PMF), myelofibrózou po polycytemii vera (Post-PV MF) nebo post-esenciální trombocytózou myelofibrózou (Post-ET MF)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci způsobilí k zařazení do této studie musí splňovat následující kritéria:

Monoterapie myelofibrózy Účastníci, kteří nejsou kandidáty na schválenou JAKi (ruxolitinib a/nebo fedratinib/pacritinib), kteří ji netolerují nebo na ni relabují/refrakterní, nebo pokud zkoušející neočekává další přínos terapie. Účastníci, kteří nemají nárok na terapii JAKi bez ohledu na předchozí léčbu. Předchozí terapie JAKi není nutná.

Myelofibróza Účastníci kombinovaného MF s ruxolitinibem léčení Ruxolitinibem po dobu alespoň 3 měsíců ve stabilní nepřerušované dávce po dobu alespoň 2 měsíců před zařazením do studie A mají suboptimální odpověď (hmatná slezina ≥5 cm nebo celkové skóre symptomů ≥10) nebo progresivní anémie/trombocytopenie/neutropenie.

A všechna níže uvedená kritéria v obou kohortách:

• Musí být diagnostikována léčbou vyžadující PMF nebo post ET/PV MF diagnostikovaná podle Světové zdravotnické organizace 2016 se středním -1, středním -2 nebo vysoce rizikovým onemocněním podle prognostického skórovacího systému DIPSS, nebo pokud s nízkorizikovým onemocněním, pak s symptomatická splenomegalie, která je při fyzikálním vyšetření ≥ 5 cm pod levým žeberním okrajem.
• Periferní blasty nebo blasty kostní dřeně musí být < 10 %
• Účastníci musí poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Věk 18 let nebo starší. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití tasquinimodu v monoterapii nebo v kombinaci s ruxolitinibem u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.
• Účastník je schopen polykat a uchovávat perorální léky.
• Stav výkonu ECOG 0-2.

• Požadovaný základní laboratorní stav:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (1000/mm3)
  • Přímý bilirubin v séru ≤ 2,0 x ULN (horní hranice normy)
  • AST (SGOT) nebo ALT (SGPT) [pokud se měří obě, pak to platí pro obě měření] ≤ 2,5 x ULN, s výjimkou účastníků s MF postižením jater, kteří musí mít hladiny ≤ 5 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Toxicita související s léčbou z předchozích terapií musí ustoupit na stupeň ≤ 1.
• Alespoň 2 týdny od předchozí výzkumné léčby zaměřené na MF (do začátku podávání studovaného léku). To vylučuje souběžný ruxolitinib, který je povolen v kombinované kohortě. Hydroxymočovina je povolena jako standardní cytoredukční terapie až do jednoho dne před zahájením terapie tasquinimodem. Žádný jiný standard péče o MF není povolen (jak je uvedeno ve vylučovacích kritériích)
• U žen ve fertilním věku dokumentovaný negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů před podáním studovaného léku.

• Účinky tasquinimodu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny účastnice ženského pohlaví od začátku menstruace (již ve věku 8 let) do 55 let, pokud se u pacientky nevyskytuje příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

  • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
  • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
  • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).
  • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.
• Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání tasquinimodu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Účastníci způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

• Jakékoli souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by mohly zvýšit riziko toxicity účastníka během studie nebo které by mohly zmást diskriminaci mezi toxicitou související s onemocněním a léčbou studie.

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie.
  • Přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová odpověď > 100 bpm); Účastníci se stabilní fibrilací síní jsou způsobilí za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších kritérií vyloučení srdce.
  • Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů/min).
  • Angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studie.
  • Jiné klinicky významné onemocnění srdce (např. symptomatické městnavé srdeční selhání; nekontrolovaná arytmie nebo hypertenze; ​​anamnéza labilní hypertenze nebo špatné dodržování antihypertenzního režimu).
• Účastníci, kteří v současné době dostávají chronickou (> 14 dní) léčbu kortikosteroidy v dávce ≥ 10 mg prednisonu (nebo jeho ekvivalentu glukokortikoidu) denně nebo jakoukoli jinou chronickou imunosupresivní léčbu, kterou nelze přerušit před zahájením léčby studovaným lékem.
• Léčba chemoterapií (kromě hydroxyurey během 1 dne před studovanou léčbou), imunomodulační léková terapie (např. thalidomid, interferon-alfa), léčba snižující krevní destičky (např. anagrelid), imunosupresivní léčbu a použití erytropoetinu během 28 dnů před léčbou ve studii
• Léčba experimentální terapií během posledních 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší
• Léčba tasquinimodem kdykoli
• Účastníci s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může podle názoru lékaře významně změnit absorpci tasquinimodu
• Účastníci se známou nebo aktivní (akutní a chronickou) hepatitidou A, B nebo C; a přenašeči hepatitidy B a C, HIV. Účastníci jsou vyloučeni bez ohledu na detekovatelnost virové zátěže (nedostatek bezpečnostních údajů).
• Účastníci s klinicky významnou bakteriální, plísňovou, parazitární nebo virovou infekcí, která vyžaduje terapii
• Pankreatitida v anamnéze
• Anamnéza malabsorpce nebo jiného stavu, který by interferoval s vstřebáváním studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva)
• Systémová léčba během 14 dnů před zahájením studijní léčby kterýmkoli z následujících středně silných nebo silných inhibitorů nebo středně silných nebo silných induktorů cytochromu P-3A4 (CYP3A4): imidazoly (např. ketokonazol), inhibitory proteázy (např. ritonavir), makrolidy (např. erythromycin), rifampicin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, třezalka tečkovaná.
• Potřeba pokračující léčby některým z následujících léčivých látek úzkého terapeutického rozmezí, které jsou metabolizovány převážně CYP3A4: alfentanil, fentanyl, chinidin, astemizol, terfenadin, sirolimus, takrolimus, cyklosporin, cisaprid a ergotamin
• Potřeba pokračující léčby kterýmkoli z následujících léčivých látek úzkého terapeutického rozmezí metabolizovaných převážně CYP1A2: duloxetin, palonosetron, theofylin, tizanidin a ondansetron.
• Pokračující léčba warfarinem, pokud není INR <=3,0.
• Známá přecitlivělost na tasquinimod nebo kteroukoli pomocnou látku ve studijní léčbě
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast subjektu v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie
• Předchozí zařazení do této studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože tasquinimod je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky tasquinimodem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena tasquinimodem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.