Open-label fase 2-onderzoek naar Tasquinimod bij patiënten met primaire myelofibrose (PMF), post-polycythemia vera myelofibrose (post-PV MF) of post-essentiële trombocytose myelofibrose (post-ET MF)

Inclusiecriteria:

Deelnemers die in aanmerking komen voor opname in dit onderzoek moeten aan de volgende criteria voldoen:

Myelofibrose Monotherapie Deelnemers die geen kandidaat zijn voor, intolerant zijn voor of recidiverend/refractair zijn voor goedgekeurde JAKi (ruxolitinib en/of fedratinib/pacritinib) of wanneer volgens de onderzoeker geen verder voordeel van de therapie wordt verwacht. Deelnemers komen niet in aanmerking voor JAKi-therapie, ongeacht eerdere behandelingen. Voorafgaande JAKi-therapie is niet vereist.

Myelofibrose Ruxolitinib Combinatie MF-deelnemers behandeld met Ruxolitinib gedurende ten minste 3 maanden op een stabiele, ononderbroken dosis gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie EN hebben een suboptimale respons (palpabele milt van ≥5 cm, of totale symptomenscore van ≥10) of progressief bloedarmoede/trombocytopenie/neutropenie.

EN alle onderstaande criteria in beide cohorten:

• Moet worden gediagnosticeerd met een behandeling die PMF vereist of post-ET/PV MF, gediagnosticeerd volgens de Wereldgezondheidsorganisatie van 2016 met een ziekte met een gemiddeld -1, een gemiddeld -2 of een hoog risico volgens het DIPSS-prognostische scoresysteem, of als er sprake is van een ziekte met een laag risico, dan met symptomatische splenomegalie die ≥ 5 cm onder de linker ribbenboog ligt bij lichamelijk onderzoek.
• Perifere of beenmergblasten moeten < 10% zijn
• Deelnemers moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
• Leeftijd 18 jaar of ouder. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van tasquinimod als monotherapie of in combinatie met ruxolitinib bij patiënten <18 jaar oud, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Bereid en in staat zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumonderzoek.
• De deelnemer kan orale medicatie doorslikken en vasthouden.
• ECOG-prestatiestatus 0-2.

• Vereiste basislaboratoriumstatus:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (1000/mm3)
  • Serum direct bilirubine ≤ 2,0 x ULN (bovengrens van normaal)
  • AST (SGOT) of ALT (SGPT) [indien beide gemeten, dan geldt dit voor beide metingen] ≤ 2,5 x ULN, behalve voor deelnemers met MF-betrokkenheid van de lever, die niveaus ≤ 5 x ULN moeten hebben
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
• Behandelingsgerelateerde toxiciteiten van eerdere therapieën moeten zijn verdwenen tot graad ≤ 1.
• Minimaal 2 weken vanaf een eerdere experimentele MF-gerichte behandeling (tot de start van het onderzoeksgeneesmiddel). Dit sluit gelijktijdig gebruik van ruxolitinib uit, wat wel is toegestaan ​​in combinatiecohort. Hydroxyurea is toegestaan ​​als standaard cytoreductieve therapie tot één dag vóór aanvang van de behandeling met tasquinimod. Er is geen andere zorgstandaardtherapie voor MF toegestaan ​​(zoals gespecificeerd in de uitsluitingscriteria)
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: een gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

• De effecten van tasquinimod op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. (Zie Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Institutioneel beleid nr. CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn:

  • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
  • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
  • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenradiatietherapie hebben gekregen).
  • Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
• Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteiten gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van tasquinimod.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die in aanmerking komen voor dit onderzoek mogen aan geen van de volgende criteria voldoen:

• Elke gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die het risico op toxiciteit van de deelnemer tijdens deelname aan het onderzoek zou kunnen vergroten of die de discriminatie tussen ziekte- en onderzoeksbehandelingsgerelateerde toxiciteiten zou kunnen verstoren.

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekten, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie.
  • Aanwezigheid van onstabiele atriale fibrillatie (ventriculaire respons > 100 bpm); Deelnemers met stabiel atriumfibrilleren komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan een van de andere cardiale uitsluitingscriteria.
  • Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 bpm).
  • Angina pectoris of acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Andere klinisch significante hartziekten (bijv. symptomatisch congestief hartfalen; ongecontroleerde aritmie of hypertensie; voorgeschiedenis van labiele hypertensie of slechte naleving van een antihypertensivum).
• Deelnemers die momenteel een chronische (> 14 dagen) behandeling met corticosteroïden krijgen in een dosis ≥ 10 mg prednison (of het glucocorticoïd-equivalent) per dag, of een andere chronische immunosuppressieve behandeling die niet kan worden stopgezet voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
• Behandeling met chemotherapie (behalve hydroxyurea binnen 1 dag vóór de onderzoeksbehandeling), immunomodulerende geneesmiddeltherapie (bijv. thalidomide, interferon-alfa), bloedplaatjesverminderende therapie (bijv. anagrelide), immunosuppressieve therapie en gebruik van erytropoëtine binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met experimentele therapie in de afgelopen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is
• Behandeling met tasquinimod op elk moment
• Deelnemers met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van tasquinimod aanzienlijk kan veranderen, volgens de mening van de arts
• Deelnemers met bekende of actieve (acute en chronische) hepatitis A, B of C; en Hepatitis B- en C-dragers, HIV. Deelnemers worden uitgesloten ongeacht de detecteerbaarheid van de virale lading (gebrek aan veiligheidsgegevens).
• Deelnemers met een klinisch significante bacteriële, schimmel-, parasitaire of virale infectie waarvoor therapie nodig is
• Geschiedenis van pancreatitis
• Voorgeschiedenis van malabsorptie of een andere aandoening die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen zou verstoren (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm)
• Systemische behandeling binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling met een van de volgende matige of sterke remmers, of matige of sterke inductoren van cytochroom P-3A4 (CYP3A4): imidazolen (bijv. ketoconazol), proteaseremmers (bijv. ritonavir), macroliden (bijv. erytromycine), rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine, sint-janskruid.
• Noodzaak van voortdurende behandeling met een van de volgende geneesmiddelen met een smal therapeutisch bereik die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd: alfentanil, fentanyl, kinidine, astemizol, terfenadine, sirolimus, tacrolimus, cyclosporine, cisapride en ergotamine
• Noodzaak van voortdurende behandeling met een van de volgende geneesmiddelen met een smal therapeutisch bereik die voornamelijk door CYP1A2 worden gemetaboliseerd: duloxetine, palonosetron, theofylline, tizanidine en ondansetron.
• Voortdurende behandeling met warfarine, tenzij de INR <=3,0 is.
• Bekende overgevoeligheid voor tasquinimod of voor één van de hulpstoffen in de onderzoeksbehandelingen
• Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische onderzoeksprocedures
• Voorafgaande opname in dit onderzoek
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat tasquinimod een middel is met mogelijke teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met tasquinimod, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met tasquinimod. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.