Открытое исследование фазы 2 тасквинимода у пациентов с первичным миелофиброзом (ПМФ), истинным миелофиброзом после полицитемии (МФ после PV) или миелофиброзом после эссенциального тромбоцитоза (МФ после ET)

Критерии включения:

Участники, имеющие право на участие в этом исследовании, должны соответствовать следующим критериям:

Монотерапия миелофиброза. Участники, которые не являются кандидатами на одобренную JAKi (руксолитиниб и/или федратиниб/пакритиниб), не переносят ее или имеют рецидив/рефрактерность к ней или когда для каждого исследователя не ожидается дальнейшая польза от терапии. Участники, не имеющие права на терапию JAKi, независимо от предыдущего лечения. Предварительная терапия JAKi не требуется.

Миелофиброз Комбинированные с руксолитинибом участники МФ, получавшие руксолитиниб в течение как минимум 3 месяцев в стабильной, непрерывной дозе в течение как минимум 2 месяцев до включения в исследование, И имели субоптимальный ответ (пальпируемая селезенка ≥5 см или общая оценка симптомов ≥10) или прогрессирование анемия/тромбоцитопения/нейтропения.

И все приведенные ниже критерии в обеих когортах:

• Должен быть поставлен диагноз, требующий лечения, требующего PMF, или МФ, диагностированный после ET/PV в соответствии с Всемирной организацией здравоохранения 2016 года, с заболеванием промежуточного -1, промежуточного -2 или высокого риска в соответствии с системой прогностической оценки DIPSS, или, если с заболеванием низкого риска, то с симптоматическая спленомегалия, которая при физикальном осмотре находится на ≥ 5 см ниже левого реберного края.
• Периферические или костномозговые бласты должны быть < 10 %.
• Участники должны предоставить письменное информированное согласие.
• Возраст 18 лет и старше. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при применении тасквинимода в качестве монотерапии или в комбинации с руксолитинибом у пациентов <18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Желание и возможность соблюдать плановые посещения, план лечения и лабораторные исследования.
• Участник может глотать и сохранять пероральные препараты.
• Статус производительности ECOG 0-2.

• Требуемый исходный лабораторный статус:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 x 109/л (1000/мм3)
  • Прямой билирубин сыворотки ≤ 2,0 x ВГН (верхняя граница нормы)
  • АСТ (SGOT) или АЛТ (SGPT) [если измерены оба, то это относится к обоим измерениям] ≤ 2,5 x ULN, за исключением участников с поражением печени MF, у которых уровни должны быть ≤ 5 x ULN
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
• Связанная с лечением токсичность предшествующего лечения должна снизиться до степени ≤ 1.
• По крайней мере, 2 недели от предыдущего исследуемого лечения, направленного на MF (до начала приема исследуемого препарата). Это исключает одновременный прием руксолитиниба, который разрешен в комбинированной когорте. Гидроксимочевина разрешена в качестве стандартной циторедуктивной терапии за один день до начала терапии тасквинимодом. Никакой другой стандарт терапии МФ не допускается (как указано в критериях исключения).
• Для женщин детородного возраста: документально подтвержденный отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до введения исследуемого препарата.

• Влияние тасквинимода на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. (См. Политику оценки беременности, Институциональную политику доктора медицины Андерсона № CLN1114). Сюда входят все участницы женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

  • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).
  • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
  • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, пациенты, получившие лучевую терапию всего таза).
  • В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.
• К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения приема тасквинимода.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

Участники, имеющие право на участие в этом исследовании, не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

• Любые сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые заболевания, которые могут увеличить риск токсичности для участника во время участия в исследовании или которые могут затруднить различие между токсичностью, связанной с заболеванием и исследуемым лечением.

• Нарушение функции сердца или клинически значимые заболевания сердца, включая любое из следующего:

  • В анамнезе или наличии желудочковой тахиаритмии.
  • Наличие нестабильной фибрилляции предсердий (желудочковая реакция > 100 уд/мин); Участники со стабильной фибрилляцией предсердий имеют право на участие при условии, что они не соответствуют ни одному из других критериев исключения сердечной деятельности.
  • Клинически значимая брадикардия покоя (<50 ударов в минуту).
  • Стенокардия или острый инфаркт миокарда менее чем за 3 месяца до начала приема исследуемого препарата.
  • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность; неконтролируемая аритмия или гипертензия; лабильная гипертензия в анамнезе или плохая приверженность антигипертензивному режиму).
• Участники, которые в настоящее время получают хроническое (> 14 дней) лечение кортикостероидами в дозе ≥ 10 мг преднизолона (или его глюкокортикоидного эквивалента) в день или любое другое хроническое иммуносупрессивное лечение, которое нельзя прекратить до начала приема исследуемого препарата.
• Лечение химиотерапией (за исключением гидроксимочевины в течение 1 дня до исследуемого лечения), иммуномодулирующей лекарственной терапией (например, талидомид, интерферон-альфа), терапия, снижающая тромбоциты (например, анагрелид), иммуносупрессивная терапия и прием эритропоэтина в течение 28 дней до исследуемого лечения.
• Лечение экспериментальной терапией в течение последних 2 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче.
• Лечение тасквинимодом в любое время
• Участники с нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание тасквинимода по мнению врача.
• Участники с известным или активным (острым и хроническим) гепатитом А, В или С; и носители гепатита B и C, ВИЧ. Участники исключаются независимо от выявляемости вирусной нагрузки (отсутствие данных о безопасности).
• Участники с клинически значимой бактериальной, грибковой, паразитарной или вирусной инфекцией, требующей терапии.
• История панкреатита
• Мальабсорбция в анамнезе или другие состояния, которые могут препятствовать всасыванию исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки)
• Системное лечение в течение 14 дней до начала исследуемого лечения любым из следующих умеренных или сильных ингибиторов или умеренных или сильных индукторов цитохрома P-3A4 (CYP3A4): имидазолы (например, кетоконазол), ингибиторы протеазы (например, ритонавир), макролиды (например. эритромицин), рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, зверобой.
• Необходимость постоянной терапии любым из следующих лекарственных веществ узкого терапевтического диапазона, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4: альфентанил, фентанил, хинидин, астемизол, терфенадин, сиролимус, такролимус, циклоспорин, цизаприд и эрготамин.
• Необходимость постоянной терапии любым из следующих лекарственных веществ узкого терапевтического диапазона, метаболизирующихся преимущественно CYP1A2: дулоксетин, палоносетрон, теофиллин, тизанидин и ондансетрон.
• Продолжающееся лечение варфарином, за исключением случаев, когда МНО <=3,0.
• Известная гиперчувствительность к тасквинимоду или любым вспомогательным веществам в исследуемых препаратах.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать препятствием для участия субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.
• Предварительное включение в это исследование
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку тасквинимод является агентом с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск развития нежелательных явлений у грудных детей вследствие лечения матери тасквинимодом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает тасквинимод. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие агенты, использованные в этом исследовании.