Studio di Fase 2 in aperto su Tasquinimod in pazienti con mielofibrosi primaria (PMF), mielofibrosi post-policitemia vera (MF post-PV) o mielofibrosi post-trombocitosi essenziale (MF post-ET)

Criterio di inclusione:

I partecipanti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare i seguenti criteri:

Mielofibrosi in monoterapia Partecipanti che non sono candidati, intolleranti o recidivanti/refrattari al JAKi approvato (ruxolitinib e/o fedratinib/pacritinib) o quando non sono previsti ulteriori benefici dalla terapia secondo lo sperimentatore. Partecipanti non idonei alla terapia JAKi indipendentemente dai trattamenti precedenti. Non è necessaria una precedente terapia JAKi.

Mielofibrosi Ruxolitinib I partecipanti a MF in combinazione trattati con Ruxolitinib per almeno 3 mesi con una dose stabile e ininterrotta per almeno 2 mesi prima dell'arruolamento nello studio E hanno avuto una risposta subottimale (milza palpabile ≥ 5 cm o punteggio totale dei sintomi ≥ 10) o progressiva anemia/trombocitopenia/neutropenia.

E tutti i seguenti criteri in entrambe le coorti:

• Deve essere diagnosticato un trattamento che richiede PMF o MF post ET/PV diagnosticato secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità 2016 con malattia a rischio intermedio -1, intermedio -2 o ad alto rischio secondo il sistema di punteggio prognostico DIPSS, o se con malattia a basso rischio allora con splenomegalia sintomatica che è ≥ 5 cm sotto il margine costale sinistro all'esame obiettivo.
• I blasti periferici o del midollo osseo devono essere < 10%
• I partecipanti devono fornire il consenso informato scritto.
• Età 18 anni o più. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di tasquinimod in monoterapia o in combinazione con ruxolitinib in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Disponibile e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.
• Il partecipante è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Stato di prestazione ECOG 0-2.

• Stato di laboratorio al basale richiesto:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (1000/mm3)
  • Bilirubina sierica diretta ≤ 2,0 x ULN (limite superiore della norma)
  • AST (SGOT) o ALT (SGPT) [se misurati entrambi, questo vale per entrambe le misurazioni] ≤ 2,5 x ULN, ad eccezione dei partecipanti con coinvolgimento di MF del fegato che devono avere livelli ≤ 5 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
• Le tossicità correlate al trattamento derivanti da terapie precedenti devono essersi risolte al Grado ≤ 1.
• Almeno 2 settimane dal precedente trattamento sperimentale diretto con MF (fino all'inizio del farmaco in studio). Ciò esclude ruxolitinib concomitante che è consentito in una coorte di combinazione. L’idrossiurea è consentita come terapia citoriduttiva standard fino a un giorno prima dell’inizio della terapia con tasquinimod. Non è consentito nessun altro standard terapeutico per la MF (come specificato nei criteri di esclusione)
• Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero o urine negativo documentato entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.

• Gli effetti di tasquinimod sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che il paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

  • Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
  • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
  • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
  • Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.
• I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di tasquinimod.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I partecipanti idonei a questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

• Qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che potrebbe aumentare il rischio di tossicità del partecipante durante lo studio o che potrebbe confondere la discriminazione tra tossicità correlata alla malattia e al trattamento in studio.

• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare.
  • Presenza di fibrillazione atriale instabile (risposta ventricolare > 100 bpm); I partecipanti con fibrillazione atriale stabile sono idonei, a condizione che non soddisfino nessuno degli altri criteri di esclusione cardiaca.
  • Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 bpm).
  • Angina pectoris o infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima di iniziare il farmaco in studio.
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; aritmia o ipertensione non controllata; storia di ipertensione labile o scarsa compliance a un regime antipertensivo).
• Partecipanti che stanno attualmente ricevendo un trattamento cronico (> 14 giorni) con corticosteroidi a una dose ≥ 10 mg di prednisone (o il suo equivalente glucocorticoide) al giorno o qualsiasi altro trattamento immunosoppressivo cronico che non può essere interrotto prima di iniziare il farmaco in studio.
• Trattamento con chemioterapia (eccetto idrossiurea entro 1 giorno prima del trattamento in studio), terapia farmacologica immunomodulante (ad es. talidomide, interferone alfa), terapia antipiastrinica (ad es. anagrelide), terapia immunosoppressiva e uso di eritropoetina entro 28 giorni prima del trattamento in studio
• Trattamento con terapia sperimentale nelle ultime 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve
• Trattamento con tasquinimod in qualsiasi momento
• Partecipanti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di tasquinimod secondo il parere del medico
• Partecipanti con epatite A, B o C nota o attiva (acuta e cronica); e portatori di epatite B e C, HIV. I partecipanti sono esclusi indipendentemente dalla rilevabilità della carica virale (mancanza di dati sulla sicurezza).
• Partecipanti con infezione batterica, fungina, parassitaria o virale clinicamente significativa che richiede terapia
• Storia di pancreatite
• Storia di malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue)
• Trattamento sistemico nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio con uno qualsiasi dei seguenti inibitori moderati o forti, o induttori moderati o forti del citocromo P-3A4 (CYP3A4): imidazoli (ad es. ketoconazolo), inibitori della proteasi (es. ritonavir), macrolidi (es. eritromicina), rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, erba di San Giovanni.
• Necessità di terapia continua con uno qualsiasi dei seguenti farmaci con intervallo terapeutico ristretto che vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A4: alfentanil, fentanil, chinidina, astemizolo, terfenadina, sirolimus, tacrolimus, ciclosporina, cisapride ed ergotamina
• Necessità di terapia continua con uno qualsiasi dei seguenti farmaci con range terapeutico ristretto metabolizzati principalmente dal CYP1A2: duloxetina, palonosetron, teofillina, tizanidina e ondansetron.
• Trattamento in corso con warfarin, a meno che l'INR non sia <=3,0.
• Ipersensibilità nota al tasquinimod o ad uno qualsiasi degli eccipienti presenti nei trattamenti in studio
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o di conformità alle procedure dello studio clinico
• Previa inclusione in questo studio
• Le donne in gravidanza sono state escluse da questo studio perché tasquinimod è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con tasquinimod, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con tasquinimod. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.