Accélération de la fréquence cardiaque rythmée pour le conditionnement cardiaque (HeartExcel)

Sujets et protocole : Il s'agit d'un essai clinique prospectif randomisé, contrôlé de phase II chez des sujets souffrant d'insuffisance cardiaque systolique. Il est conçu pour évaluer l'effet sur les symptômes, les résultats fonctionnels, structurels et médicaux en réponse à une reproduction rythmée par l'oreillette du schéma d'exercice de fréquence cardiaque délivré régulièrement sur une période de 6 semaines. Un seul centre (Université de l'Iowa) exécutera l'intervention/simulation et les tests sur le sujet. Un centre distinct (Cleveland Clinic) effectuera une analyse statistique des données anonymisées. Cinquante-deux sujets seront randomisés 1:1 par code généré par ordinateur soit dans le bras d'intervention (stimulation), soit dans le bras factice. Le sujet, mais pas le chercheur, ne connaîtra pas le statut de randomisation (simple aveugle). L'analyse des données sera effectuée en aveugle. Dans les 2 semaines précédant le début des interventions de stimulation par rapport aux interventions fictives, des tests de base seront effectués, y compris la collecte et le stockage du plasma, la recherche de l'azote uréique du sang (BUN), de la créatinine et du peptide natriurétique de type pro-b N-terminal (NT-proBNP). ), les dimensions échocardiographiques du ventricule gauche (VG), la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et la qualité de vie/symptômes du Minnesota Living with Heart Failure (MLHF) et du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), conçus pour l'évaluation des symptômes. sur des fenêtres de 1 mois et 2 semaines, respectivement, distance sur 6 minutes de marche, 1 semaine de mesures d'activité dérivées de l'accéléromètre du dispositif de stimulation cardiaque, mesures du moniteur d'activité portable et test d'effort cardio-pulmonaire (CPET) pour la détermination des équivalents métaboliques (MET), maximum consommation d'oxygène (VO2max) et seuil anaérobie (TA) estimés de manière non invasive, à l'aide du test d'effort progressif rapide. De plus, en commençant 1 semaine avant et en continuant jusqu'à 1 mois après l'intervention de stimulation ou simulée, chaque sujet recevra un moniteur d'activité portable et son activité quotidienne sera analysée comme cofacteur. Au bout de 2, 4 et 6 semaines de stimulation/simulacre, ainsi que 3 et 12 mois après l'intervention, les mêmes mesures de résultats qu'au départ seront collectées ainsi que les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), le poids, les médicaments. et les arythmies enregistrées sur le défibrillateur automatique implantable (DCI) ou le DCI biventriculaire (BiV/ICD) du sujet. À la fin de la période de rythme/simulation, la mise en aveugle du sujet sera évaluée en demandant aux sujets s'ils pensent qu'ils faisaient partie du groupe de rythme ou du groupe fictif. Le plasma collecté sera conservé pour des tests métabolomiques au cours de la cinquième année afin d'être en corrélation avec les résultats des modèles de souris. Résultats : Toutes les analyses des résultats des tests seront effectuées par 2 cliniciens indépendants, qualifiés dans des domaines spécifiques, aveugles à la randomisation. Un évaluateur qui analyse un paramètre de test analysera le même paramètre pour tous les sujets. La variabilité entre les évaluateurs sera analysée. Le critère d'évaluation principal sera la modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport à la ligne de base. Les critères d'évaluation secondaires comprendront la qualité de vie (QOL) selon le score MLHF, la distance de marche de 6 minutes, le CPET (y compris VO2max, les équivalents métaboliques (MET) obtenus, la puissance de pointe, la durée totale de l'exercice), le changement d'activité quotidienne par rapport à la ligne de base et MACE à 3 et 12 mois entre les groupes de stimulation et les groupes fictifs. Une analyse « dose-réponse » des résultats à 2, 4 et 6 semaines de l'intervention par rapport à l'intervention fictive par rapport à la ligne de base sera effectuée. Une analyse de durabilité de la réponse à 3 et 12 mois sera effectuée.

Les données de tous les sujets ayant effectué au moins une séance de stimulation par rapport à une séance simulée seront analysées pour mesurer la tolérance (symptômes, fréquence de stimulation maximale atteinte, apparition d'arythmies, modifications des signes vitaux et débit cardiaque de bioimpédance) en ce qui concerne l'âge, le sexe, le degré. , type de cardiomyopathie (ischémique ou non ischémique), fonction ventriculaire gauche, NT-proBNP, classe NHYA, consommation d'oxygène de base (VO2), tolérance à l'effort de base, niveau d'activité physique de base tel qu'évalué par l'accéléromètre ICD de BiV/ICD et montre d'activité portable, fonction autonome telle que définie par la variabilité de la fréquence cardiaque dérivée de l'électrocardiogramme (ECG) et des données ICD ou BiV/ICD stockées. Les hospitalisations, les décès ou autres résultats indésirables seront également analysés par rapport aux données de base et aux données procédurales telles que la fréquence de stimulation maximale atteinte.

Pour les sujets qui terminent l'intervention/les visites simulées et les visites de suivi, le critère d'évaluation principal du changement dans la fraction d'éjection ventriculaire gauche sera analysé. Les critères d'évaluation secondaires incluront les changements de capacité fonctionnelle, en particulier 6 minutes de marche, et les indicateurs de qualité de vie ainsi que le MACE par rapport aux variables d'étude ci-dessus.

Des statistiques descriptives seront utilisées pour résumer les caractéristiques démographiques et cliniques des participants au départ. Les variables catégorielles seront comparées à l'aide de tests du chi carré. Pour les variables continues, afin d'assouplir l'exigence stricte de normalité, des méthodes non paramétriques de comparaison non ajustée seront utilisées (test de Wilcoxon, également connu sous le nom de statistique à deux échantillons de Mann-Whitney, pour la comparaison de deux échantillons indépendants. Le test de classement signé par paires appariées de Wilcoxon sera utilisé pour les comparaisons par paires). Pour l'analyse du critère d'évaluation principal, un modèle de régression linéaire à effets mixtes sera utilisé pour comparer les deux bras de l'étude sur le résultat principal de la FEVG, avec le temps (2, 4 et 6 semaines) et le bras de traitement (intervention vs simulacre) inclus comme effets fixes et des covariables prédéfinies de sexe (binaire homme/femme) et de type de cardiomyopathie (binaire ischémique/non ischémique) comme effets aléatoires. Une randomisation stratifiée par sexe et type de cardiomyopathie, ainsi qu'un ajustement pour ces covariables dans l'analyse, seront effectués. Bien que souvent seule l’une ou l’autre technique soit suffisante, les deux sont utilisées ici étant donné les effets confondants bien connus du sexe et des types de cardiomyopathie dans les essais sur l’insuffisance cardiaque et le désir d’être très rigoureux à cet égard. Une interception pour la durée du traitement ou du traitement fictif (2, 4, 6 semaines) sera incluse. Le critère de significativité du coefficient du modèle correspondant au traitement sera de 0,025. avec un intervalle de confiance unilatéral de 97,5%. Les analyses seront menées sur une base « en intention de traiter ». Des estimations et des intervalles de confiance de l'ampleur de l'effet et de l'écart type des mesures des résultats seront présentés. Des analyses de sous-groupes prédéfinis sonderont l'hétérogénéité des effets du traitement dans les résultats basés sur le sexe et la cardiomyopathie ischémique par rapport à la cardiomyopathie non ischémique. Les critères d'évaluation secondaires seront analysés d'une manière similaire à l'analyse des critères d'évaluation principaux. En raison de l’environnement contrôlé, les données manquantes devraient être très rares. Si tel existe, les modèles seront évalués et des imputations multiples seront effectuées.