Zrychlení tepové frekvence pro srdeční kondici (HeartExcel)

Subjekty a protokol: Toto je fáze II randomizované, kontrolované, prospektivní klinické studie u subjektů se systolickým srdečním selháním. Je navržen tak, aby vyhodnotil účinek na symptomy, funkční, strukturální a lékařské výsledky v reakci na síňovou stimulovanou reprodukci vzoru cvičení srdeční frekvence dodávané pravidelně po dobu 6 týdnů. Intervenční/falešné a předmětové testování provede jediné centrum (University of Iowa). Samostatné centrum (Cleveland Clinic) bude provádět statistickou analýzu neidentifikovaných dat. 52 subjektů bude náhodně rozděleno 1:1 pomocí počítačem generovaného kódu buď do intervenčního (stimulačního) ramene, nebo do falešného ramene. Subjekt, ale ne výzkumník, bude zaslepený vůči statusu randomizace (jednoslepý). Analýza dat bude provedena naslepo. Do 2 týdnů před zahájením stimulace vs. simulované intervence bude provedeno základní testování včetně odběru a skladování plazmy, testování dusíku močoviny v krvi (BUN), kreatininu, N-terminálního natriuretického peptidu typu B (NT-proBNP ), echokardiografické rozměry levé komory (LV), ejekční frakce levé komory (LVEF) a kvalita života/symptomy podle Minnesota Living with Heart Failure (MLHF) a Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), určených pro hodnocení symptomů okna více než 1 měsíc a 2 týdny, vzdálenost při 6minutové chůzi, 1 týden měření aktivity odvozené z akcelerometru, měření aktivity monitoru nositelné aktivity a test kardiopulmonální zátěže (CPET) pro stanovení metabolických ekvivalentů (MET), max. spotřeba kyslíku (VO2max) a anaerobní práh (AT) odhadnuty neinvazivně pomocí rychlého inkrementálního zátěžového testu. Kromě toho, počínaje 1 týdnem před a pokračovat 1 měsíc po stimulaci versus simulovaná intervence, bude každému subjektu poskytnut nositelný monitor aktivity a jeho denní aktivita bude analyzována jako kofaktor. Na konci 2, 4 a 6 týdnů stimulace/simulování, stejně jako 3 a 12 měsíců po intervenci, budou shromážděny stejné výsledky měření jako na začátku, stejně jako hlavní nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE), hmotnost, léky. a arytmie zaznamenané na implantabilním kardioverter-defibrilátoru (ICD) nebo biventrikulárním ICD (BiV/ICD) subjektu. Na konci období stimulace/předstírání bude oslepení subjektu hodnoceno dotazem subjektů, zda se domnívají, že byli ve skupině s tempomatem nebo předstíráním. Odebraná plazma bude uložena pro metabolomické testování v roce 5, aby korelovala s nálezy na myších modelech. Výsledky: Všechny analýzy výsledků testů provedou 2 nezávislí kliničtí lékaři kvalifikovaní ve specifických oblastech, zaslepení vůči randomizaci. Recenzent, který analyzuje parametr testování, bude analyzovat stejný parametr pro všechny subjekty. Bude analyzována variabilita mezi recenzenty. Primárním cílovým parametrem bude změna ejekční frakce levé komory (LVEF) oproti výchozí hodnotě. Sekundární koncové body budou zahrnovat kvalitu života (QOL) podle skóre MLHF, vzdálenost 6 minut chůze, CPET (včetně VO2max, dosažené metabolické ekvivalenty (METs), špičkový výkon, celkovou dobu cvičení), změnu denní aktivity od výchozí hodnoty a MACE na 3. a 12 měsíců mezi stimulačními a simulovanými skupinami. Bude provedena analýza „dávka-odpověď“ výsledků ve 2., 4. a 6. týdnu intervence vs. simulace ve srovnání s výchozí hodnotou. Bude provedena analýza trvanlivosti odpovědi po 3 a 12 měsících.

Údaje od všech subjektů, které dokončily alespoň jednu stimulaci vs. simulované sezení, budou podrobeny analýze měření snášenlivosti (symptomy, maximální dosažená stimulační frekvence, výskyt arytmií, změny vitálních funkcí a bioimpedanční srdeční výdej) s ohledem na věk, pohlaví, stupeň , typ kardiomyopatie (ischemická vs. neischemická), funkce levé komory, NT-proBNP, třída NHYA, výchozí spotřeba kyslíku (VO2), výchozí tolerance námahy, výchozí úroveň fyzické aktivity hodnocená ICD akcelerometru BiV/ICD a nositelné hodinky aktivity, autonomní funkce definovaná variabilitou srdeční frekvence odvozenou z elektrokardiogramu (EKG) a uložených dat ICD nebo BiV/ICD. Hospitalizace, úmrtí nebo jiné nepříznivé výsledky budou podobně analyzovány s ohledem na výchozí data a procedurální data, jako je maximální dosažená stimulační frekvence.

U těch subjektů, které dokončily intervenci/falešné a následné návštěvy, bude analyzován primární cílový bod změny ejekční frakce levé komory. Sekundární koncové body budou zahrnovat změny ve funkční kapacitě, zejména 6minutové chůze, a indikátory kvality života a také MACE s ohledem na výše uvedené proměnné studie.

Pro shrnutí demografických a klinických charakteristik účastníků na začátku studie bude použita deskriptivní statistika. Kategorické proměnné budou porovnány pomocí Chí kvadrát testů. Pro spojité proměnné, aby se zmírnil přísný požadavek normality, budou použity neparametrické metody pro neupravené srovnání (Wilcoxonův rank-sum test, známý také jako Mann-Whitney dvouvýběrová statistika, pro srovnání dvou nezávislých vzorků. Pro porovnání párů bude použit test Wilcoxonových párů se znaménkem. Pro analýzu primárního cílového bodu bude použit lineární regresní model se smíšenými účinky k porovnání dvou ramen studie na primární výsledek LVEF, včetně času (2, 4 a 6 týdnů) a léčebného ramene (intervence vs. simulace) jako fixní efekty a předem specifikované kovariáty pohlaví (binární muž/žena) a typ kardiomyopatie (binární ischemická/neischemická) jako náhodné efekty. Bude provedena jak stratifikovaná randomizace podle pohlaví a typu kardiomyopatie, tak i úprava pro tyto kovariáty v analýze. Ačkoli často postačuje pouze jedna nebo druhá technika, obě se zde provádějí s ohledem na dobře známé matoucí účinky typů sexu a kardiomyopatie ve studiích srdečního selhání a přání být v tomto ohledu velmi přísný. Bude zahrnuta doba trvání léčby nebo simulace (2, 4, 6 týdnů). Kritéria významnosti pro modelový koeficient odpovídající léčbě bude 0,025 s jednostranným 97,5% intervalem spolehlivosti. Analýzy budou prováděny na základě „úmyslu k léčbě“. Budou prezentovány odhady a intervaly spolehlivosti velikostí účinků a směrodatná odchylka výsledků měření. Předem specifikované analýzy podskupin budou zkoumat heterogenitu účinku léčby ve výsledcích založených na pohlaví a ischemické kardiomyopatii vs. neischemické kardiomyopatii. Sekundární koncové body budou analyzovány způsobem podobným analýze primárního koncového bodu. Vzhledem k kontrolovanému prostředí se očekává, že chybějící data budou velmi vzácná. Pokud takové existují, budou vzory vyhodnoceny a provede se vícenásobná imputace.