Accelerazione della frequenza cardiaca stimolata per il condizionamento cardiaco (HeartExcel)

Soggetti e protocollo: questo è uno studio clinico prospettico, randomizzato, controllato e di fase II in soggetti con insufficienza cardiaca sistolica. È progettato per valutare l'effetto sui sintomi e sugli esiti funzionali, strutturali e medici in risposta a una riproduzione atriale stimolata dello schema di esercizio della frequenza cardiaca erogato regolarmente per un periodo di 6 settimane. Un unico centro (Università dell'Iowa) eseguirà l'intervento/sham e il test del soggetto. Un centro separato (Cleveland Clinic) eseguirà l'analisi statistica dei dati deidentificati. Cinquantadue soggetti saranno randomizzati 1:1 mediante codice generato dal computer al braccio di intervento (stimolazione) o al braccio fittizio. Il soggetto, ma non il ricercatore, sarà cieco rispetto allo stato di randomizzazione (in cieco singolo). L'analisi dei dati verrà eseguita in cieco. Entro 2 settimane prima dell'inizio degli interventi di stimolazione rispetto agli interventi fittizi, verranno eseguiti test di base comprendenti la raccolta e la conservazione del plasma, test per l'azoto ureico nel sangue (BUN), la creatinina, il peptide natriuretico di tipo pro-b N-terminale (NT-proBNP ), dimensioni ecocardiografiche del ventricolo sinistro (LV), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e qualità di vita/sintomi sia dal Minnesota Living with Heart Failure (MLHF) che dal Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), progettati per la valutazione dei sintomi rispettivamente in finestre di 1 mese e 2 settimane, distanza percorsa in 6 minuti di cammino, 1 settimana di misurazioni dell'attività derivate dall'accelerometro del dispositivo di stimolazione, misurazioni del monitor dell'attività indossabile e test da sforzo cardiopolmonare (CPET) per la determinazione degli equivalenti metabolici (MET), valori massimi consumo di ossigeno (VO2max) e soglia anaerobica (AT) stimati in modo non invasivo, utilizzando il test da sforzo incrementale rapido. Inoltre, a partire da 1 settimana prima e continuando fino a 1 mese dopo l'intervento di stimolazione rispetto a quello fittizio, a ciascun soggetto verrà fornito un monitor dell'attività indossabile e la sua attività quotidiana verrà analizzata come cofattore. Al termine delle 2, 4 e 6 settimane di stimolazione/sham, nonché 3 e 12 mesi dopo l'intervento, verranno raccolte le stesse misure di esito del basale, nonché gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), il peso, i farmaci e aritmie registrate sul defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) o sull'ICD biventricolare (BiV/ICD) del soggetto. Alla fine del periodo di stimolazione/finzione, l'accecamento del soggetto verrà valutato chiedendo ai soggetti se credono di essere nel gruppo di stimolazione o simulazione. Il plasma raccolto verrà conservato per i test metabolomici nell'anno 5 per correlarlo con i risultati nei modelli murini. Risultati: tutte le analisi dei risultati dei test saranno eseguite da 2 medici indipendenti, qualificati in aree specifiche, all'oscuro della randomizzazione. Un revisore che analizza un parametro di test analizzerà lo stesso parametro per tutti i soggetti. Verrà analizzata la variabilità tra i revisori. L'endpoint primario sarà la variazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) rispetto al basale. Gli endpoint secondari includeranno la qualità della vita (QOL) mediante punteggio MLHF, distanza percorsa in 6 minuti, CPET (incluso VO2max, equivalenti metabolici (MET) raggiunti, potenza di picco, tempo totale di esercizio), variazione dell'attività giornaliera rispetto al basale e MACE a 3 e 12 mesi tra gruppi di stimolazione e gruppi fittizi. Verrà eseguita un'analisi "dose-risposta" dei risultati a 2, 4 e 6 settimane dall'intervento rispetto alla simulazione rispetto al basale. Verrà effettuata un'analisi della durabilità della risposta a 3 e 12 mesi.

I dati di tutti i soggetti che hanno completato almeno una sessione di stimolazione rispetto a quella fittizia saranno sottoposti ad analisi per misure di tollerabilità (sintomi, frequenza massima di stimolazione raggiunta, comparsa di aritmie, cambiamenti nei segni vitali e bioimpedenza della gittata cardiaca) rispetto a età, sesso, grado , tipo di cardiomiopatia (ischemica vs. non ischemica), funzione ventricolare sinistra, NT-proBNP, classe NHYA, consumo di ossigeno al basale (VO2), tolleranza allo sforzo al basale, livello di attività fisica al basale valutato dall'accelerometro ICD di BiV/ICD e orologio da attività indossabile, funzione autonomica definita dalla variabilità della frequenza cardiaca derivata dall'elettrocardiogramma (ECG) e dai dati ICD o BiV/ICD memorizzati. I ricoveri, i decessi o altri esiti avversi verranno analizzati in modo simile rispetto ai dati di base e ai dati procedurali come la frequenza di stimolazione massima raggiunta.

Per i soggetti che completano l'intervento/sham e le visite di follow-up, verrà analizzato l'endpoint primario della variazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Gli endpoint secondari includeranno i cambiamenti nella capacità funzionale, in particolare la camminata di 6 minuti, e gli indicatori della qualità della vita, nonché il MACE rispetto alle variabili dello studio di cui sopra.

Le statistiche descrittive verranno utilizzate per riassumere le caratteristiche demografiche e cliniche dei partecipanti al basale. Le variabili categoriali verranno confrontate utilizzando i test del Chi quadrato. Per le variabili continue, per allentare il rigido requisito della normalità, verranno utilizzati metodi non parametrici per il confronto non corretto (test della somma dei ranghi di Wilcoxon, noto anche come statistica a due campioni di Mann-Whitney, per il confronto di due campioni indipendenti. Per i confronti a coppie verrà utilizzato il test dei ranghi con segno per coppie abbinate di Wilcoxon). Per l'analisi dell'endpoint primario, verrà utilizzato un modello di regressione lineare a effetti misti per confrontare i due bracci dello studio sull'esito primario della LVEF, includendo il tempo (2, 4 e 6 settimane) e il braccio di trattamento (intervento vs. finta) come effetti fissi e covariate pre-specificate di sesso (binario maschio/femmina) e tipo di cardiomiopatia (binario ischemico/non ischemico) come effetti casuali. Verrà eseguita sia la randomizzazione stratificata per sesso e tipo di cardiomiopatia, sia l'aggiustamento per queste covariate nell'analisi. Sebbene spesso solo l'una o l'altra tecnica sia sufficiente, in questo caso vengono eseguite entrambe, dati i ben noti effetti confondenti del sesso e dei tipi di cardiomiopatia negli studi sull'insufficienza cardiaca e il desiderio di essere molto rigorosi a questo riguardo. Verrà inclusa un'intercettazione per il tempo di trattamento o simulazione (2, 4, 6 settimane). Il criterio di significatività per il coefficiente del modello corrispondente al trattamento sarà .025 con un intervallo di confidenza unilaterale del 97,5%. Le analisi saranno condotte sulla base dell'"intenzione al trattamento". Verranno presentate stime e intervalli di confidenza delle dimensioni dell'effetto e della deviazione standard delle misure di risultato. Analisi di sottogruppi pre-specificati valuteranno l'eterogeneità degli effetti del trattamento negli esiti basati sul sesso e sulla cardiomiopatia ischemica rispetto alla cardiomiopatia non ischemica. Gli endpoint secondari verranno analizzati in modo simile all'analisi degli endpoint primari. A causa dell'ambiente controllato, si prevede che i dati mancanti siano molto rari. Se ciò esiste, verranno valutati i modelli e verrà eseguita l'imputazione multipla.