Stymulatorowe przyspieszanie tętna w celu poprawy kondycji serca (HeartExcel)

Uczestnicy i protokół: Jest to randomizowane, kontrolowane, prospektywne badanie kliniczne fazy II z udziałem osób ze skurczową niewydolnością serca. Zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu na objawy, wyniki funkcjonalne, strukturalne i medyczne w odpowiedzi na przedsionkowe odtwarzanie wzorca ćwiczeń tętna, dostarczanego regularnie przez okres 6 tygodni. Pojedynczy ośrodek (Uniwersytet Iowa) przeprowadzi badania interwencyjne/pozorne i przedmiotowe. Oddzielny ośrodek (Cleveland Clinic) przeprowadzi analizę statystyczną zdezidentyfikowanych danych. Pięćdziesięciu dwóch pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 za pomocą wygenerowanego komputerowo kodu do ramienia interwencyjnego (stymulacji) lub ramienia pozorowanego. Uczestnik, ale nie badacz, nie będzie wiedział o statusie randomizacji (pojedyncza ślepa próba). Analiza danych zostanie przeprowadzona w sposób zaślepiony. W ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stymulacji w porównaniu z interwencjami pozorowanymi zostaną przeprowadzone podstawowe badania, w tym pobranie i przechowywanie osocza, badanie na obecność azotu mocznikowego we krwi (BUN), kreatyniny, N-końcowego peptydu natriuretycznego typu pro-b (NT-proBNP ), echokardiograficzne wymiary lewej komory (LV), frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) oraz jakość życia/objawy zarówno w oparciu o kwestionariusz Minnesota Living with Heart Failure (MLHF), jak i Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), zaprojektowane do oceny objawów odpowiednio w ciągu 1 miesiąca i 2 tygodni, dystans podczas 6-minutowego marszu, pomiary aktywności na podstawie akcelerometru w urządzeniu stymulującym, pomiary monitora aktywności do noszenia i krążeniowo-oddechowy test wysiłkowy (CPET) w celu określenia równoważników metabolicznych (MET), maksymalna zużycie tlenu (VO2max) i próg beztlenowy (AT) oszacowano nieinwazyjnie za pomocą szybkiego przyrostowego testu wysiłkowego. Ponadto, rozpoczynając 1 tydzień przed i kontynuując przez 1 miesiąc po interwencji stymulacyjnej w porównaniu z interwencją pozorowaną, każdy uczestnik otrzyma przenośny monitor aktywności, a jego codzienna aktywność będzie analizowana jako kofaktor. Pod koniec 2, 4 i 6 tygodni stymulacji pozorowanej, a także 3 i 12 miesięcy po interwencji zostaną zebrane te same parametry wyniku, co na początku badania, a także poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), masa ciała, przyjmowane leki oraz arytmie zarejestrowane na wszczepialnym kardiowerterze-defibrylatorze (ICD) lub dwukomorowym ICD (BiV/ICD) pacjenta. Na koniec okresu stymulacji/pozorowania ocenia się oślepienie uczestnika, pytając uczestników, czy uważają, że byli w grupie stymulacji lub pozorowanej. Zebrane osocze zostanie zapisane do badań metabolomicznych w roku 5, aby skorelować je z wynikami uzyskanymi w modelach mysich. Wyniki: Wszystkie analizy wyników testów zostaną przeprowadzone przez 2 niezależnych klinicystów, wykwalifikowanych w określonych obszarach, nieświadomych randomizacji. Recenzent analizujący parametr testowy przeanalizuje ten sam parametr dla wszystkich przedmiotów. Przeanalizowana zostanie zmienność pomiędzy recenzentami. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zmiana frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w porównaniu z wartością wyjściową. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować jakość życia (QOL) według wyniku MLHF, dystans spaceru w 6 minut, CPET (w tym VO2max, osiągnięte równoważniki metaboliczne (MET), szczytową moc wyjściową, całkowity czas ćwiczeń), dzienną zmianę aktywności w stosunku do wartości wyjściowych i MACE po 3 oraz 12 miesięcy pomiędzy grupami stymulującymi i pozorowanymi. Przeprowadzona zostanie analiza „dawka-odpowiedź” wyników po 2, 4 i 6 tygodniach interwencji w porównaniu z leczeniem pozorowanym w porównaniu z wartością wyjściową. Przeprowadzona zostanie analiza trwałości odpowiedzi po 3 i 12 miesiącach.

Dane od wszystkich pacjentów, którzy ukończyli co najmniej jedną sesję stymulacji w porównaniu z sesją pozorowaną, zostaną poddane analizie pod kątem pomiarów tolerancji (objawy, maksymalna osiągnięta częstość stymulacji, pojawienie się arytmii, zmiany parametrów życiowych i rzutu serca bioimpedancją) z uwzględnieniem wieku, płci, stopnia , rodzaj kardiomiopatii (niedokrwienna czy nieniedokrwienna), czynność lewej komory, NT-proBNP, klasa NHYA, wyjściowe zużycie tlenu (VO2), wyjściowa tolerancja wysiłku, wyjściowy poziom aktywności fizycznej oceniany za pomocą ICD akcelerometru BiV/ICD oraz zegarek aktywności do noszenia, funkcja autonomiczna określona na podstawie zmienności tętna uzyskanej z elektrokardiogramu (EKG) i zapisanych danych ICD lub BiV/ICD. Hospitalizacje, zgony i inne niekorzystne skutki będą podobnie analizowane w odniesieniu do danych wyjściowych i danych proceduralnych, takich jak maksymalna osiągnięta częstość stymulacji.

W przypadku pacjentów, którzy ukończyli wizyty interwencyjne/ pozorowane i wizyty kontrolne, analizowany będzie główny punkt końcowy, czyli zmiana frakcji wyrzutowej lewej komory. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować zmiany w wydolności funkcjonalnej, szczególnie w przypadku 6-minutowego spaceru, oraz wskaźników jakości życia, a także MACE w odniesieniu do powyższych zmiennych badania.

Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do podsumowania charakterystyki demograficznej i klinicznej uczestników na początku badania. Zmienne kategoryczne zostaną porównane za pomocą testów chi-kwadrat. W przypadku zmiennych ciągłych, aby złagodzić rygorystyczny wymóg normalności, zostaną zastosowane metody nieparametryczne do nieskorygowanych porównań (test sumy rang Wilcoxona, znany również jako statystyka dwóch próbek Manna-Whitneya, do porównania dwóch niezależnych próbek. Do porównań parami zostanie zastosowany test par ze znakiem Wilcoxona. Do analizy pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie zastosowany model regresji liniowej z mieszanymi efektami w celu porównania dwóch ramion badania pod względem pierwotnego wyniku LVEF, z uwzględnieniem czasu (2, 4 i 6 tygodni) i ramienia leczenia (interwencja vs leczenie pozorowane). jako efekty stałe i wcześniej określone współzmienne płci (binarny męski/żeński) i typu kardiomiopatii (binarna niedokrwienna/nieniedokrwienna) jako efekty losowe. Przeprowadzona zostanie zarówno warstwowa randomizacja według płci i rodzaju kardiomiopatii, jak i korekta w analizie pod kątem tych współzmiennych. Chociaż często wystarczy tylko jedna lub druga technika, w tym przypadku stosuje się obie, biorąc pod uwagę dobrze znane zakłócające skutki płci i typów kardiomiopatii w badaniach dotyczących niewydolności serca oraz potrzebę zachowania dużej rygorystyczności w tym zakresie. Uwzględniony zostanie przecinek dotyczący czasu leczenia lub leczenia pozorowanego (2, 4, 6 tygodni). Kryteria istotności dla współczynnika modelu odpowiadającego leczeniu wyniosą 0,025 z jednostronnym przedziałem ufności 97,5%. Analizy zostaną przeprowadzone na podstawie zamiaru leczenia. Przedstawione zostaną szacunki i przedziały ufności wielkości efektu oraz odchylenia standardowego miar wyników. Wstępnie określone analizy podgrup pozwolą sprawdzić heterogeniczność wyników leczenia w zależności od płci oraz kardiomiopatii niedokrwiennej w porównaniu z kardiomiopatią nieniedokrwienną. Drugorzędowe punkty końcowe będą analizowane w sposób podobny do analizy pierwszorzędowych punktów końcowych. Ze względu na kontrolowane środowisko oczekuje się, że brakujące dane będą występować bardzo rzadko. Jeżeli takie istnieją, wzorce zostaną ocenione i wykonane zostanie wielokrotne imputowanie.