Aceleração da frequência cardíaca estimulada para condicionamento cardíaco (HeartExcel)

Sujeitos e protocolo: Este é um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado de fase II em indivíduos com insuficiência cardíaca sistólica. Ele foi projetado para avaliar o efeito sobre os sintomas, resultados funcionais, estruturais e médicos em resposta a uma reprodução atrial estimulada do padrão de exercício de frequência cardíaca realizado regularmente durante um período de 6 semanas. Um único centro (Universidade de Iowa) executará a intervenção/simulação e o teste de sujeitos. Um centro separado (Cleveland Clinic) realizará análises estatísticas de dados desidentificados. Cinquenta e dois indivíduos serão randomizados 1:1 por código gerado por computador para o braço de intervenção (estimulação) ou braço simulado. O sujeito, mas não o pesquisador, não terá conhecimento do status de randomização (simples-cego). A análise dos dados será realizada de forma cega. Dentro de 2 semanas antes do início da estimulação versus intervenções simuladas, os testes de linha de base serão realizados, incluindo coleta e armazenamento de plasma, testes de nitrogênio ureico no sangue (BUN), creatinina, peptídeo natriurético pró-tipo B N-terminal (NT-proBNP ), dimensões ecocardiográficas do ventrículo esquerdo (VE), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e qualidade de vida/sintomas pelo Minnesota Living with Heart Failure (MLHF) e pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), desenvolvido para avaliação de sintomas ao longo de janelas de 1 mês e 2 semanas, respectivamente, distância em caminhada de 6 minutos, 1 semana de medidas de atividade derivadas de acelerômetro do dispositivo de estimulação, medidas de monitor de atividade vestível e teste de exercício cardiopulmonar (TECP) para determinação de equivalentes metabólicos (METs), máximo consumo de oxigênio (VO2máx) e limiar anaeróbio (LAn) estimados de forma não invasiva, por meio do teste de esforço incremental rápido. Além disso, começando 1 semana antes e continuando por 1 mês após a estimulação vs. intervenção simulada, cada sujeito receberá um monitor de atividade vestível e sua atividade diária analisada como um cofator. No final de 2, 4 e 6 semanas de estimulação/simulação, bem como 3 e 12 meses após a intervenção, serão coletadas as mesmas medidas de resultados do início do estudo, bem como eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), peso, medicamentos e arritmias registradas no cardioversor desfibrilador implantável (CDI) ou CDI biventricular (BiV/CDI) do sujeito. No final do período de ritmo/simulação, o cegamento do sujeito será avaliado perguntando aos sujeitos se eles acreditam que estavam no grupo de ritmo ou simulado. O plasma coletado será guardado para testes metabolômicos no ano 5 para correlacionar com os resultados em modelos de camundongos. Resultados: Todas as análises dos resultados dos testes serão feitas por 2 médicos independentes, qualificados em áreas específicas, cegos para a randomização. Um revisor que analisa um parâmetro de teste analisará o mesmo parâmetro para todos os assuntos. A variabilidade entre revisores será analisada. O endpoint primário será a alteração na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em relação ao valor basal. Os desfechos secundários incluirão qualidade de vida (QV) pela pontuação MLHF, distância de caminhada de 6 minutos, TECP (incluindo VO2máx, equivalentes metabólicos (METs) alcançados, pico de potência, tempo total de exercício), mudança diária de atividade desde o início e MACE em 3 e 12 meses entre grupos de estimulação e simulados. Será realizada uma análise de "dose-resposta" dos resultados em 2, 4 e 6 semanas da intervenção versus simulação em comparação com a linha de base. Será realizada análise de durabilidade da resposta em 3 e 12 meses.

Os dados de todos os indivíduos que completaram pelo menos uma sessão de estimulação vs. sessão simulada serão submetidos à análise de medidas de tolerabilidade (sintomas, frequência máxima de estimulação alcançada, aparecimento de arritmias, alterações nos sinais vitais e débito cardíaco de bioimpedância) em relação à idade, sexo, grau , tipo de cardiomiopatia (isquêmica vs. não isquêmica), função ventricular esquerda, NT-proBNP, classe NHYA, consumo basal de oxigênio (VO2), tolerância basal ao esforço, nível basal de atividade física avaliado pelo CDI do acelerômetro BiV/ICD e relógio de atividade vestível, função autônoma definida pela variabilidade da frequência cardíaca derivada do eletrocardiograma (ECG) e dados armazenados do CDI ou BiV/CDI. Hospitalizações, mortes ou outros resultados adversos serão analisados ​​de forma semelhante em relação aos dados iniciais e aos dados do procedimento, como a frequência máxima de estimulação alcançada.

Para aqueles indivíduos que completam a intervenção/simulação e visitas de acompanhamento, o desfecho primário de alteração na fração de ejeção do ventrículo esquerdo será analisado. Os endpoints secundários incluirão mudanças na capacidade funcional, particularmente caminhada de 6 minutos, e indicadores de qualidade de vida, bem como MACE em relação às variáveis ​​do estudo acima.

Estatísticas descritivas serão usadas para resumir as características demográficas e clínicas dos participantes no início do estudo. Variáveis ​​​​categóricas serão comparadas por meio de testes de qui-quadrado. Para variáveis ​​contínuas, para relaxar a estrita exigência de normalidade, serão utilizados métodos não paramétricos para comparação não ajustada (teste de soma de postos de Wilcoxon, também conhecido como estatística de duas amostras de Mann-Whitney, para comparação de duas amostras independentes. O teste de classificação sinalizada de pares combinados de Wilcoxon será usado para comparações pareadas). Para a análise do endpoint primário, um modelo de regressão linear de efeitos mistos será usado para comparar os dois braços do estudo no resultado primário da FEVE, com tempo (2, 4 e 6 semanas) e braço de tratamento (intervenção vs. simulação) incluídos como efeitos fixos e covariáveis ​​pré-especificadas de sexo (binário masculino/feminino) e tipo de cardiomiopatia (binário isquêmico/não isquêmico) como efeitos aleatórios. Serão realizadas randomização estratificada por sexo e tipo de cardiomiopatia, bem como ajuste para essas covariáveis ​​na análise. Embora muitas vezes apenas uma ou outra técnica seja suficiente, ambas são realizadas aqui, dados os conhecidos efeitos de confusão do sexo e dos tipos de cardiomiopatia em ensaios de insuficiência cardíaca e um desejo de ser altamente rigoroso a este respeito. Uma interceptação para o tempo de tratamento ou simulação (2, 4, 6 semanas) será incluída. Os critérios de significância para o coeficiente do modelo correspondente ao tratamento serão 0,025 com um intervalo de confiança unilateral de 97,5%. As análises serão conduzidas com base na “intenção de tratar”. Serão apresentadas estimativas e intervalos de confiança dos tamanhos dos efeitos e desvio padrão das medidas de resultados. Análises de subgrupos pré-especificadas irão investigar a heterogeneidade do efeito do tratamento em resultados baseados em sexo e cardiomiopatia isquêmica versus cardiomiopatia não isquêmica. Os endpoints secundários serão analisados ​​de forma semelhante à análise do endpoint primário. Devido ao ambiente controlado, espera-se que dados faltantes sejam muito raros. Se tal existir, os padrões serão avaliados e múltiplas imputações serão realizadas.