Paced pulsacceleration til hjertekonditionering (HeartExcel)

Emner og protokol: Dette er et fase II randomiseret, kontrolleret, prospektivt klinisk forsøg med forsøgspersoner med systolisk hjertesvigt. Den er designet til at vurdere effekten på symptomer, funktionelle, strukturelle og medicinske resultater som reaktion på en atriel pacet gengivelse af pulstræningsmønsteret leveret regelmæssigt over en 6-ugers periode. Et enkelt center (University of Iowa) vil udføre interventionen/sham og emnetesten. Et separat center (Cleveland Clinic) vil udføre statistisk analyse af afidentificerede data. 52 forsøgspersoner vil blive randomiseret 1:1 ved hjælp af computergenereret kode til enten interventions- (pacing)-armen eller sham-armen. Forsøgspersonen, men ikke forsker, vil blive blindet for randomiseringsstatus (single-blind). Analyse af data vil blive udført på en blind måde. Inden for 2 uger før påbegyndelse af pacing vs. sham-interventioner, vil baseline-testning blive udført, herunder indsamling og opbevaring af plasma, testning for blodurinstofnitrogen (BUN), kreatinin, N-terminalt pro-b-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) ), ekkokardiografiske venstre ventrikulære (LV) dimensioner, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) og livskvalitet/symptomer af både Minnesota Living with Heart Failure (MLHF) og Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), designet til vurdering af symptomer over henholdsvis 1 måned og 2 ugers vinduer, distance på 6 minutters gang, 1 uges accelerometer-afledte aktivitetsmålinger af pacingenhed, måling af bærbar aktivitetsmonitor og kardiopulmonal træningstest (CPET) til bestemmelse af metaboliske ækvivalenter (MET'er), maksimum iltforbrug (VO2max) og anaerob tærskel (AT) estimeret non-invasivt ved hjælp af den hurtige inkrementelle træningstest. Derudover vil hver forsøgsperson, der starter 1 uge før og fortsætter gennem 1 måned efter pacing vs. sham-interventionen, få udleveret en bærbar aktivitetsmonitor og deres daglige aktivitet analyseret som en cofaktor. Ved afslutningen af ​​2, 4 og 6 ugers pacing/sham, samt 3 og 12 måneder efter interventionen, vil de samme resultatmål som ved baseline blive indsamlet såvel som alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE), vægt, medicin , og arytmier registreret på forsøgspersonens implanterbare cardioverter-defibrillator (ICD) eller biventrikulære ICD (BiV/ICD). Ved afslutningen af ​​tempo-/sham-perioden vil forsøgsblændingen blive vurderet ved at spørge forsøgspersonerne, om de mener, at de var i tempo- eller sham-gruppe. Opsamlet plasma vil blive gemt til metabolomisk test i år 5 for at korrelere med fund i musemodeller. Resultater: Alle testresultatanalyser vil blive udført af 2 uafhængige klinikere, kvalificeret inden for specifikke områder, blindet over for randomiseringen. En anmelder, der analyserer en testparameter, vil analysere den samme parameter for alle emner. Variabiliteten mellem anmelderne vil blive analyseret. Det primære endepunkt vil være ændring i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) fra baseline. Sekundære endepunkter vil omfatte livskvalitet (QOL) efter MLHF-score, 6-minutters gangdistance, CPET (inklusive VO2max, opnåede metaboliske ækvivalenter (MET'er), peak power output, samlet træningstid), daglig aktivitetsændring fra baseline og MACE ved 3 og 12 måneder mellem pacing- og shamgrupper. En "dosis-respons"-analyse af resultater efter 2, 4 og 6 uger efter interventionen vs. sham sammenlignet med baseline vil blive udført. Holdbarhedsanalyse af respons ved 3 og 12 måneder vil blive udført.

Dataene fra alle forsøgspersoner, der gennemfører mindst én pacing vs. sham-session, vil blive analyseret for tolerabilitetsmålinger (symptomer, maksimal opnået pacingfrekvens, forekomst af arytmier, ændringer i vitale tegn og bioimpedans-hjerteoutput) med hensyn til alder, køn, grad , type af kardiomyopati (iskæmisk vs. ikke-iskæmisk), venstre ventrikelfunktion, NT-proBNP, NHYA-klasse, baseline iltforbrug (VO2), baseline anstrengelsestolerance, baseline fysisk aktivitetsniveau vurderet ved ICD af BiV/ICD accelerometer og bærbart aktivitetsur, autonom funktion som defineret ved hjertefrekvensvariabilitet afledt af elektrokardiogram (EKG) og lagrede ICD- eller BiV/ICD-data. Hospitalsindlæggelser, dødsfald eller andre uønskede udfald vil på samme måde blive analyseret med hensyn til baseline-data og proceduredata såsom maksimal opnået pacefrekvens.

For de forsøgspersoner, der gennemfører interventionen/sham og opfølgningsbesøg, vil det primære endepunkt for ændring i venstre ventrikulær ejektionsfraktion blive analyseret. Sekundære endepunkter vil omfatte ændringer i funktionel kapacitet, især 6 minutters gang, og livskvalitetsindikatorer samt MACE med hensyn til ovenstående undersøgelsesvariable.

Beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere deltagernes demografiske og kliniske karakteristika ved baseline. Kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Chi-kvadrat-test. For kontinuerlige variabler, for at lempe det strenge krav om normalitet, vil ikke-parametriske metoder til ujusteret sammenligning blive brugt (Wilcoxon rangsum-test, også kendt som Mann-Whitney to-stikprøvestatistik, til sammenligning af to uafhængige prøver. Wilcoxon matchede par underskrevet-rang test vil blive brugt til parrede sammenligninger). Til den primære endepunktsanalyse vil en lineær regressionsmodel med blandede effekter blive brugt til at sammenligne de to undersøgelsesarme på det primære resultat af LVEF, med tid (2, 4 og 6 uger) og behandlingsarm (intervention vs. sham) inkluderet som faste effekter, og forudspecificerede kovariater af køn (binær mand/hun) og kardiomyopati type (binær iskæmisk/ikke-iskæmisk) som tilfældige effekter. Både stratificeret randomisering efter køn og kardiomyopati type, samt justering for disse kovariater i analysen, vil blive udført. Selvom ofte kun den ene eller den anden teknik er tilstrækkelig, udføres begge her i betragtning af de velkendte forvirrende virkninger af sex- og kardiomyopatityper i hjertesvigtsforsøg og et ønske om at være meget streng i denne henseende. En aflytning for behandlingstidspunkt eller sham (2, 4, 6 uger) vil blive inkluderet. Signifikanskriterierne for modelkoefficienten svarende til behandling vil være .025 med et ensidigt 97,5 % konfidensinterval. Analyser vil blive udført på en "intention-to-treat"-basis. Estimater og konfidensintervaller for effektstørrelser og standardafvigelse for resultatmål vil blive præsenteret. Præspecificerede undergruppeanalyser vil undersøge behandlingseffektens heterogenitet i resultater baseret på køn og iskæmisk kardiomyopati vs. ikke-iskæmisk kardiomyopati. Sekundære endepunkter vil blive analyseret på en måde svarende til den primære endepunktsanalyse. På grund af det kontrollerede miljø forventes manglende data at være meget sjældne. Hvis sådanne eksisterer, vil mønstre blive evalueret, og multipel imputation udført.