Schrittgesteuerte Herzfrequenzbeschleunigung zur Herzkonditionierung (HeartExcel)

Themen und Protokoll: Dies ist eine randomisierte, kontrollierte, prospektive klinische Phase-II-Studie bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz. Es dient dazu, die Auswirkung auf Symptome, funktionelle, strukturelle und medizinische Ergebnisse als Reaktion auf eine atrial stimulierte Reproduktion des Herzfrequenz-Übungsmusters zu bewerten, das regelmäßig über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt wird. Ein einziges Zentrum (Universität Iowa) wird die Intervention/Schein- und Probandentests durchführen. Ein separates Zentrum (Cleveland Clinic) führt eine statistische Analyse nicht identifizierter Daten durch. Zweiundfünfzig Probanden werden 1:1 per computergeneriertem Code entweder dem Interventionsarm (Stimulationsarm) oder dem Scheinarm zugeteilt. Der Proband, nicht jedoch der Forscher, wird gegenüber dem Randomisierungsstatus verblindet (Einzelblind). Die Datenanalyse erfolgt blind. Innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Stimulations- oder Scheininterventionen werden Basistests durchgeführt, einschließlich der Sammlung und Lagerung von Plasma, Tests auf Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Kreatinin und N-terminales natriuretisches Peptid vom Pro-b-Typ (NT-proBNP). ), echokardiographische Abmessungen des linken Ventrikels (LV), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) und Lebensqualität/Symptome sowohl anhand des Minnesota Living with Heart Failure (MLHF) als auch des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), die zur Beurteilung der Symptome entwickelt wurden über 1-Monats- bzw. 2-Wochen-Fenster, Distanz bei 6-Minuten-Gehen, 1 Woche mit Schrittmacher-Beschleunigungsmessern abgeleitete Aktivitätsmessungen, tragbare Aktivitätsmonitormessungen und kardiopulmonaler Belastungstest (CPET) zur Bestimmung von Stoffwechseläquivalenten (METs), maximal Sauerstoffverbrauch (VO2max) und anaerobe Schwelle (AT), nichtinvasiv mithilfe des schnellen inkrementellen Belastungstests geschätzt. Darüber hinaus erhält jeder Proband ab einer Woche vor und bis zu einem Monat nach der Stimulations- oder Scheinintervention einen tragbaren Aktivitätsmonitor und seine tägliche Aktivität wird als Cofaktor analysiert. Am Ende von 2, 4 und 6 Wochen der Stimulation/Scheinbehandlung sowie 3 und 12 Monate nach dem Eingriff werden die gleichen Ergebnismaße wie zu Studienbeginn sowie schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), Gewicht und Medikamente erfasst und Arrhythmien, die auf dem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) oder biventrikulären ICD (BiV/ICD) des Probanden aufgezeichnet wurden. Am Ende der Pace-/Schein-Periode wird die Verblindung der Probanden beurteilt, indem die Probanden gefragt werden, ob sie glauben, dass sie in der Pace- oder Schein-Gruppe waren. Das gesammelte Plasma wird für Stoffwechseltests im 5. Jahr aufbewahrt, um es mit den Ergebnissen in Mausmodellen zu korrelieren. Ergebnisse: Alle Testergebnisanalysen werden von zwei unabhängigen Klinikern durchgeführt, die in bestimmten Bereichen qualifiziert sind und für die Randomisierung blind sind. Ein Prüfer, der einen Testparameter analysiert, analysiert denselben Parameter für alle Probanden. Die Variabilität zwischen den Gutachtern wird analysiert. Der primäre Endpunkt wird die Veränderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Ausgangswert sein. Zu den sekundären Endpunkten gehören Lebensqualität (QOL) anhand des MLHF-Scores, 6-Minuten-Gehstrecke, CPET (einschließlich VO2max, erreichte Stoffwechseläquivalente (METs), Spitzenleistung, gesamte Trainingszeit), tägliche Aktivitätsänderung gegenüber dem Ausgangswert und MACE bei 3 und 12 Monate zwischen Stimulations- und Scheingruppen. Es wird eine „Dosis-Wirkungs-Analyse“ der Ergebnisse nach 2, 4 und 6 Wochen der Intervention im Vergleich zur Scheinintervention im Vergleich zum Ausgangswert durchgeführt. Es wird eine Dauerhaftigkeitsanalyse der Reaktion nach 3 und 12 Monaten durchgeführt.

Die Daten aller Probanden, die mindestens eine Stimulations- oder Scheinsitzung absolviert haben, werden auf Verträglichkeitsmessungen (Symptome, maximal erreichte Stimulationsfrequenz, Auftreten von Arrhythmien, Veränderungen der Vitalfunktionen und des Bioimpedanz-Herzzeitvolumens) in Bezug auf Alter, Geschlecht und Grad analysiert , Art der Kardiomyopathie (ischämisch vs. nicht-ischämisch), linksventrikuläre Funktion, NT-proBNP, NHYA-Klasse, Ausgangssauerstoffverbrauch (VO2), Ausgangsbelastungstoleranz, Ausgangsniveau der körperlichen Aktivität, ermittelt durch den ICD des BiV/ICD-Beschleunigungsmessers und tragbare Aktivitätsuhr, autonome Funktion, definiert durch Herzfrequenzvariabilität, abgeleitet aus Elektrokardiogramm (EKG) und gespeicherten ICD- oder BiV/ICD-Daten. Krankenhausaufenthalte, Todesfälle oder andere unerwünschte Folgen werden in ähnlicher Weise im Hinblick auf Basisdaten und Verfahrensdaten wie die maximal erreichte Stimulationsfrequenz analysiert.

Für diejenigen Probanden, die die Intervention/Schein- und Nachuntersuchungen abschließen, wird der primäre Endpunkt der Veränderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion analysiert. Zu den sekundären Endpunkten gehören Veränderungen der Funktionsfähigkeit, insbesondere des 6-Minuten-Gehens, und Lebensqualitätsindikatoren sowie MACE in Bezug auf die oben genannten Studienvariablen.

Beschreibende Statistiken werden verwendet, um die demografischen und klinischen Merkmale der Teilnehmer zu Studienbeginn zusammenzufassen. Kategoriale Variablen werden mithilfe von Chi-Quadrat-Tests verglichen. Um die strenge Anforderung der Normalität zu lockern, werden für kontinuierliche Variablen nichtparametrische Methoden für den unbereinigten Vergleich verwendet (Wilcoxon-Rangsummentest, auch bekannt als Mann-Whitney-Zweistichprobenstatistik, zum Vergleich zweier unabhängiger Stichproben). Für paarweise Vergleiche wird der Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rank-Test verwendet. Für die primäre Endpunktanalyse wird ein lineares Regressionsmodell mit gemischten Effekten verwendet, um die beiden Studienarme hinsichtlich des primären Endpunkts der LVEF zu vergleichen, einschließlich der Zeit (2, 4 und 6 Wochen) und des Behandlungsarms (Intervention vs. Scheintherapie). als feste Effekte und vorab festgelegte Kovariaten des Geschlechts (binär männlich/weiblich) und des Kardiomyopathietyps (binär ischämisch/nicht ischämisch) als zufällige Effekte. Es wird sowohl eine stratifizierte Randomisierung nach Geschlecht und Kardiomyopathietyp als auch eine Anpassung dieser Kovariaten in der Analyse durchgeführt. Obwohl oft nur die eine oder andere Technik ausreicht, werden hier beide angewendet, da in Herzinsuffizienzstudien die bekannten verwirrenden Auswirkungen von Geschlecht und Kardiomyopathietypen bekannt sind und in dieser Hinsicht äußerst streng vorgegangen werden soll. Ein Abschnitt für die Dauer der Behandlung oder Scheinbehandlung (2, 4, 6 Wochen) wird enthalten sein. Das Signifikanzkriterium für den der Behandlung entsprechenden Modellkoeffizienten beträgt 0,025 mit einem einseitigen 97,5 %-Konfidenzintervall. Die Analysen werden auf einer „Intention-to-Treat“-Basis durchgeführt. Schätzungen und Konfidenzintervalle der Effektgrößen sowie die Standardabweichung der Ergebnismaße werden vorgestellt. Vorab festgelegte Untergruppenanalysen werden die Heterogenität der Behandlungseffekte bei den Ergebnissen basierend auf Geschlecht und ischämischer Kardiomyopathie im Vergleich zu nicht-ischämischer Kardiomyopathie untersuchen. Sekundäre Endpunkte werden auf ähnliche Weise analysiert wie die primäre Endpunktanalyse. Aufgrund der kontrollierten Umgebung sind fehlende Daten voraussichtlich sehr selten. Wenn solche vorhanden sind, werden Muster ausgewertet und eine Mehrfachimputation durchgeführt.