Aceleración de la frecuencia cardíaca para el acondicionamiento cardíaco (HeartExcel)

Sujetos y protocolo: Este es un ensayo clínico prospectivo, controlado y aleatorizado de fase II en sujetos con insuficiencia cardíaca sistólica. Está diseñado para evaluar el efecto sobre los síntomas y los resultados funcionales, estructurales y médicos en respuesta a una reproducción auricular del patrón de ejercicio de frecuencia cardíaca realizada regularmente durante un período de 6 semanas. Un solo centro (Universidad de Iowa) ejecutará la intervención/simulación y las pruebas de los sujetos. Un centro independiente (Cleveland Clinic) realizará análisis estadísticos de datos no identificados. Cincuenta y dos sujetos serán asignados al azar 1:1 mediante un código generado por computadora al brazo de intervención (estimulador) o al brazo simulado. El sujeto, pero no el investigador, estará cegado al estado de aleatorización (simple ciego). El análisis de los datos se realizará de forma ciega. Dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la estimulación versus las intervenciones simuladas, se realizarán pruebas de referencia que incluyen recolección y almacenamiento de plasma, pruebas de nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, péptido natriurético tipo pro-b N-terminal (NT-proBNP). ), dimensiones ecocardiográficas del ventrículo izquierdo (VI), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y calidad de vida/síntomas según el Minnesota Living with Heart Failure (MLHF) y el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), diseñados para evaluar los síntomas. durante períodos de 1 mes y 2 semanas, respectivamente, distancia en caminata de 6 minutos, 1 semana de medidas de actividad derivadas del acelerómetro del dispositivo de marcapasos, medidas del monitor de actividad portátil y prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) para determinar los equivalentes metabólicos (MET), máximo el consumo de oxígeno (VO2max) y el umbral anaeróbico (AT) se estimaron de forma no invasiva, mediante la prueba rápida de ejercicio incremental. Además, comenzando 1 semana antes y continuando hasta 1 mes después de la estimulación frente a la intervención simulada, a cada sujeto se le proporcionará un monitor de actividad portátil y se analizará su actividad diaria como cofactor. Al final de 2, 4 y 6 semanas de estimulación/simulación, así como 3 y 12 meses después de la intervención, se recopilarán las mismas medidas de resultado que al inicio del estudio, así como eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), peso y medicamentos. y arritmias registradas en el desfibrilador automático implantable (DAI) o el DAI biventricular (BiV/DAI) del sujeto. Al final del período de ritmo/simulación, se evaluará el cegamiento de los sujetos preguntándoles si creen que estaban en el grupo de ritmo o simulado. El plasma recolectado se guardará para pruebas metabolómicas en el año 5 para correlacionarlo con los hallazgos en modelos de ratón. Resultados: Todos los análisis de los resultados de las pruebas serán realizados por 2 médicos independientes, calificados en áreas específicas, cegados a la aleatorización. Un revisor que analiza un parámetro de prueba analizará el mismo parámetro para todos los sujetos. Se analizará la variabilidad entre revisores. El criterio de valoración principal será el cambio en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desde el inicio. Los criterios de valoración secundarios incluirán calidad de vida (QOL) según la puntuación MLHF, distancia de caminata de 6 minutos, CPET (incluido VO2max, equivalentes metabólicos (MET) alcanzados, producción de potencia máxima, tiempo total de ejercicio), cambio de actividad diaria desde el inicio y MACE a las 3 y 12 meses entre los grupos de estimulación y simulados. Se realizará un análisis de "dosis-respuesta" de los resultados a las 2, 4 y 6 semanas de la intervención frente a una simulación en comparación con el valor inicial. Se realizarán análisis de durabilidad de la respuesta a los 3 y 12 meses.

Los datos de todos los sujetos que completen al menos una sesión de estimulación versus una sesión simulada se someterán a análisis para determinar medidas de tolerabilidad (síntomas, frecuencia máxima de estimulación alcanzada, aparición de arritmias, cambios en los signos vitales y gasto cardíaco de bioimpedancia) con respecto a la edad, sexo, grado. , tipo de miocardiopatía (isquémica versus no isquémica), función ventricular izquierda, NT-proBNP, clase NHYA, consumo inicial de oxígeno (VO2), tolerancia inicial al esfuerzo, nivel inicial de actividad física evaluado por el acelerómetro ICD de BiV/ICD y reloj de actividad portátil, función autónoma definida por la variabilidad de la frecuencia cardíaca derivada del electrocardiograma (ECG) y datos ICD o BiV/ICD almacenados. Las hospitalizaciones, muertes u otros resultados adversos se analizarán de manera similar con respecto a los datos de referencia y los datos de procedimiento, como la frecuencia máxima de estimulación alcanzada.

Para aquellos sujetos que completen la intervención/simulada y las visitas de seguimiento, se analizará el criterio de valoración principal de cambio en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Los criterios de valoración secundarios incluirán cambios en la capacidad funcional, en particular una caminata de 6 minutos, y indicadores de calidad de vida, así como MACE con respecto a las variables de estudio anteriores.

Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir las características demográficas y clínicas de los participantes al inicio del estudio. Las variables categóricas se compararán mediante pruebas de chi cuadrado. Para las variables continuas, para relajar el estricto requisito de normalidad, se utilizarán métodos no paramétricos de comparación no ajustada (prueba de suma de rangos de Wilcoxon, también conocida como estadística de dos muestras de Mann-Whitney, para comparar dos muestras independientes. Se utilizará la prueba de rangos con signo de pares emparejados de Wilcoxon para comparaciones emparejadas). Para el análisis del criterio de valoración principal, se utilizará un modelo de regresión lineal de efectos mixtos para comparar los dos brazos del estudio en cuanto al resultado primario de FEVI, con el tiempo (2, 4 y 6 semanas) y el brazo de tratamiento (intervención versus simulación) incluidos. como efectos fijos, y covariables preespecificadas de sexo (binario masculino/femenino) y tipo de miocardiopatía (binaria isquémica/no isquémica) como efectos aleatorios. Se realizará tanto una aleatorización estratificada por sexo y tipo de miocardiopatía, como un ajuste por estas covariables en el análisis. Aunque a menudo sólo una u otra técnica es suficiente, aquí se realizan ambas debido a los conocidos efectos de confusión del sexo y los tipos de miocardiopatía en los ensayos de insuficiencia cardíaca y el deseo de ser muy riguroso a este respecto. Se incluirá una intersección por el tiempo de tratamiento o simulación (2, 4, 6 semanas). El criterio de significancia para el coeficiente del modelo correspondiente al tratamiento será .025 con un intervalo de confianza unilateral del 97,5%. Los análisis se realizarán por "intención de tratar". Se presentarán estimaciones e intervalos de confianza de los tamaños del efecto y la desviación estándar de las medidas de resultado. Los análisis de subgrupos preespecificados investigarán la heterogeneidad del efecto del tratamiento en los resultados según el sexo y la miocardiopatía isquémica versus la miocardiopatía no isquémica. Los criterios de valoración secundarios se analizarán de forma similar al análisis del criterio de valoración principal. Debido al entorno controlado, se espera que los datos faltantes sean muy raros. Si existen, se evaluarán los patrones y se realizarán imputaciones múltiples.