Gestimuleerde hartslagversnelling voor hartconditionering (HeartExcel)

Onderwerpen en protocol: Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde, prospectieve klinische fase II-studie bij proefpersonen met systolisch hartfalen. Het is ontworpen om het effect op de symptomen, functionele, structurele en medische uitkomsten te beoordelen als reactie op een atriale gestimuleerde reproductie van het hartslagoefeningspatroon dat regelmatig gedurende een periode van zes weken wordt afgegeven. Eén enkel centrum (Universiteit van Iowa) zal de interventie/schijnvertoning en het testen van proefpersonen uitvoeren. Een apart centrum (Cleveland Clinic) zal statistische analyses uitvoeren van geanonimiseerde gegevens. Tweeënvijftig proefpersonen worden 1:1 door computergegenereerde code gerandomiseerd naar de interventiearm (pacingarm) of de schijnarm. De proefpersoon, maar niet de onderzoeker, zal geblindeerd zijn voor de randomisatiestatus (single-blind). Analyse van gegevens zal op een geblindeerde manier worden uitgevoerd. Binnen 2 weken voorafgaand aan de start van pacing vs. schijninterventies zullen basislijntesten worden uitgevoerd, inclusief het verzamelen en opslaan van plasma, testen op bloedureumstikstof (BUN), creatinine, N-terminaal pro-b-type natriuretisch peptide (NT-proBNP ), echocardiografische afmetingen van de linkerventrikel (LV), linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en kwaliteit van leven/symptomen door zowel de Minnesota Living with Heart Failure (MLHF) als de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), ontworpen voor beoordeling van symptomen over respectievelijk een periode van 1 maand en 2 weken, afstand bij een wandeling van 6 minuten, 1 week activiteitsmetingen op basis van een accelerometer van het pacemakerapparaat, draagbare activiteitsmonitormetingen en een cardiopulmonale inspanningstest (CPET) voor het bepalen van metabole equivalenten (MET's), maximaal zuurstofverbruik (VO2max) en anaerobe drempel (AT) op niet-invasieve wijze geschat met behulp van de snelle incrementele inspanningstest. Bovendien krijgt elke proefpersoon, beginnend 1 week vóór en doorlopend tot 1 maand na de pacing versus schijninterventie, een draagbare activiteitenmonitor en wordt zijn dagelijkse activiteit geanalyseerd als een cofactor. Aan het einde van 2, 4 en 6 weken pacing/sham, evenals 3 en 12 maanden na de interventie, zullen dezelfde uitkomstmaten als bij aanvang worden verzameld, evenals ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE), gewicht, medicatie en aritmieën geregistreerd op de implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) of biventriculaire ICD (BiV/ICD) van de patiënt. Aan het einde van de pace/sham-periode wordt de blindheid van de proefpersoon beoordeeld door de proefpersonen te vragen of zij denken dat zij in de pace- of sham-groep zaten. Het verzamelde plasma zal in jaar 5 worden bewaard voor metabolomische tests om te correleren met bevindingen in muismodellen. Resultaten: Alle analyses van de testresultaten zullen worden uitgevoerd door 2 onafhankelijke artsen, gekwalificeerd op specifieke gebieden, blind voor de randomisatie. Een reviewer die een testparameter analyseert, analyseert dezelfde parameter voor alle onderwerpen. De variabiliteit tussen reviewers zal worden geanalyseerd. Het primaire eindpunt is de verandering in de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ten opzichte van de uitgangswaarde. Secundaire eindpunten zijn onder meer de kwaliteit van leven (QOL) op basis van de MLHF-score, 6 minuten loopafstand, CPET (inclusief VO2max, bereikte metabole equivalenten (MET's), piekvermogen, totale trainingstijd), dagelijkse activiteitsverandering ten opzichte van de uitgangswaarde en MACE op 3 en 12 maanden tussen pacing- en schijngroepen. Er zal een "dosis-respons"-analyse worden uitgevoerd van de uitkomsten na 2, 4 en 6 weken van de interventie versus sham vergeleken met de uitgangssituatie. Er zal een duurzaamheidsanalyse van de respons na 3 en 12 maanden worden uitgevoerd.

De gegevens van alle proefpersonen die ten minste één stimulatie- versus schijnsessie voltooien, zullen worden geanalyseerd op maatstaven van verdraagbaarheid (symptomen, maximaal bereikte stimulatiefrequentie, optreden van aritmieën, veranderingen in vitale functies en bio-impedantie cardiale output) met betrekking tot leeftijd, geslacht, graad , type cardiomyopathie (ischemisch vs. niet-ischemisch), linkerventrikelfunctie, NT-proBNP, NHYA-klasse, zuurstofverbruik (VO2) bij aanvang, inspanningstolerantie bij aanvang, niveau van lichamelijke activiteit bij aanvang zoals beoordeeld door de ICD van de BiV/ICD-versnellingsmeter en draagbaar activiteitshorloge, autonome functie zoals gedefinieerd door hartslagvariatie afgeleid van elektrocardiogram (ECG) en opgeslagen ICD- of BiV/ICD-gegevens. Ziekenhuisopnames, sterfgevallen of andere ongunstige uitkomsten zullen op soortgelijke wijze worden geanalyseerd met betrekking tot basisgegevens en proceduregegevens zoals de maximaal bereikte stimulatiefrequentie.

Voor de proefpersonen die de interventie/schijn- en vervolgbezoeken voltooien, zal het primaire eindpunt van de verandering in de linkerventrikelejectiefractie worden geanalyseerd. Secundaire eindpunten zijn onder meer veranderingen in de functionele capaciteit, met name 6 minuten lopen, en indicatoren voor de kwaliteit van leven, evenals MACE met betrekking tot de bovengenoemde onderzoeksvariabelen.

Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om de demografische en klinische kenmerken van de deelnemers bij aanvang samen te vatten. Categorische variabelen zullen worden vergeleken met behulp van Chi-kwadraattoetsen. Voor continue variabelen zullen, om de strikte eis van normaliteit te versoepelen, niet-parametrische methoden voor ongecorrigeerde vergelijking worden gebruikt (Wilcoxon rank-sum test, ook bekend als de Mann-Whitney two-sample statistic, voor vergelijking van twee onafhankelijke steekproeven. De Wilcoxon-matched pairs-rangtest met handtekening zal worden gebruikt voor gepaarde vergelijkingen). Voor de analyse van het primaire eindpunt zal een lineair regressiemodel met gemengde effecten worden gebruikt om de twee onderzoeksarmen te vergelijken op het primaire resultaat van LVEF, waarbij de tijd (2, 4 en 6 weken) en de behandelingsarm (interventie vs. sham) worden meegerekend. als vaste effecten, en vooraf gespecificeerde covariabelen van geslacht (binair mannelijk/vrouwelijk) en type cardiomyopathie (binair ischemisch/niet-ischemisch) als willekeurige effecten. Zowel gestratificeerde randomisatie naar geslacht en type cardiomyopathie als aanpassing voor deze covariaten in de analyse zullen worden uitgevoerd. Hoewel vaak slechts de ene of de andere techniek voldoende is, worden ze hier allebei uitgevoerd, gezien de bekende verstorende effecten van sekse- en cardiomyopathietypes bij onderzoeken naar hartfalen en de wens om in dit opzicht zeer rigoureus te zijn. Een onderschepping voor de tijd van de behandeling of schijnvertoning (2, 4, 6 weken) zal worden opgenomen. De significantiecriteria voor de modelcoëfficiënt die overeenkomt met de behandeling zullen 0,025 zijn met een eenzijdig betrouwbaarheidsinterval van 97,5%. Analyses zullen worden uitgevoerd op basis van ‘intention-to-treat’. Schattingen en betrouwbaarheidsintervallen van effectgroottes en standaarddeviatie van uitkomstmaten zullen worden gepresenteerd. Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses zullen onderzoek doen naar heterogeniteit van behandeleffecten in uitkomsten op basis van geslacht en ischemische cardiomyopathie versus niet-ischemische cardiomyopathie. Secundaire eindpunten zullen worden geanalyseerd op een manier die vergelijkbaar is met de analyse van het primaire eindpunt. Vanwege de gecontroleerde omgeving zullen ontbrekende gegevens naar verwachting zeer zeldzaam zijn. Als dit bestaat, worden patronen geëvalueerd en worden meerdere imputaties uitgevoerd.